¿Es posible el tratamiento de la patología hepática mediante la modulación de la microbiota?

¿Es posible el tratamiento de la patología hepática mediante la modulación de la microbiota?
La microbiota intestinal ya se sabe tiene una gran influencia en el desarrollo de la salud o enfermedad en un individuo. Su relación con los epitelios y con el sistema inmune del intestino es una de las vías por las que se da esta asociación, por lo que es fundamental que las estructuras y el funcionamiento de los sistemas y vías de señalización se den correctamente. Es por ello que el desarrollo, por diversas circunstancias, de un aumento en la permeabilidad del intestino donde se pierde su función de barrera selectiva, pueda generar un cambio brusco en esta relación entre ellos resultado en el desarrollo de disbiosis, translocación de endotoxinas y bacterias, cambios en el comportamiento del sistema inmune, así como la aparición de disfunción en múltiples órganos distales, si esta situación se mantiene en el tiempo.

Las Tight junctions (TJ) son ese conjunto de proteínas que mantienen la unión de células adyacentes del epitelio intestinal y favorecen el desarrollo correcto de las funciones de permeabilidad selectiva. La estabilidad de este conjunto de proteínas, así como su expresión se ven afectadas por un múltiples factores de diversa naturaleza, positivos o negativos, que desembocan en una situación más o menos beneficioso para la persona. En concreto, se ha visto que la Interleucina 17 (IL-17) favorece la expresión de proteínas como la claudina, o el butirato, además, ejerce una regulación positiva sobre otras TJ como son la ocludina, la cingulina o la zonula occludens (ZO-1), disminuyendo la permeabilidad y la translocación bacteriana. Por tanto, la composición de la microbiota donde predominen géneros con la capacidad de sintetizar AGCC tendrá un impacto positivo sobre los epitelios. Y, en caso contrario, aquella composición que sea reconocida como patogénica o que no sea tan “cooperativa” con el tejido epitelial, generará una respuesta del sistema inmune desembocado en un proceso inflamatorio, lo que puede conllevar un deterioro de los epitelios y, por tanto, un aumento en la permeabilidad intestinal y la endotoxemia, entre otros.

Pero, como se decía, más allá de esta relación lógica y más o menos directa entre el epitelio intestinal y la microbiota que lo coloniza, se ha podido ver una relación más indirecta con órganos distales, como puede ser el hígado. En este caso, son los componentes o moléculas generadas por las bacterias, como son los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS), los lipopolisacáridos (LPS) o el ácido lipoteicoico (LTA), entre otros, los que llegan a través del torrente sanguíneo al hígado e interactúan con los receptores de membrana de los hepatocitos, pudiendo desembocar en una respuesta inflamatoria y un aumento del estrés oxidativo.

Esto muestra la gran relación entre estos dos órganos, pudiéndose ver una alteración de la composición de la microbiota en diversas patologías hepáticas. Esto hace pensar en una posible intervención mediante el uso de determinados probióticos y/o prebióticos con el objetivo de revertir o al menos controlar algunos desórdenes hepáticos. Si bien el uso de determinadas cepas de Bifidobacterium y Lactobacilli han mostrado una disminución de la endotoxemia y una mejora en la función hepática con descensos en la producción de aspartato aminotransferasa (ASP) y alanina aminotrasnferasa (ALT), entre otros factores, es necesario ampliar la investigación al respecto para dar solidez a las conclusiones y la posible aplicación real de estos resultados.





Por otra parte, los prebióticos también pueden tener una aplicabilidad tanto en la mejora de la función hepática, como de los epitelios intestinales, debido a su gran influencia sobre la diversidad de la microbiota, favoreciendo el desarrollo de cepas beneficiosas, frente a otras que pueden ser oportunista o, incluso, patológicas, así como mejoran la integridad de la barrera o el sistema inmune.

Con respecto al hígado, algunas investigaciones apuntan al efecto de la suplementación con inulina, uno de los prebióticos más utilizados, sobre la actividad enzimática que participa en la detoxificación hepática, estimulando algunos elementos del sistema inmune y la eliminación de patógenos por fagocitosis. Así mismo, la inulina favorece la proliferación de cepas de Bifidobacterium. De forma paralela, otros prebióticos como la lactulosa tienen un efecto positivo sobre las cepas de Lactobacilos por lo que, como se veían anteriormente, esto influye positivamente en la funcionalidad del complejo intestino-microbiota y, por tanto una mejora general en los epitelios con un posible descenso en la endotoxemia.

Una de las patologías hepáticas que cada vez está siendo más prevalente en la sociedad occidental es la esteatosis hepática o hígado graso no alcohólico que se caracteriza por el acúmulo de lípidos a nivel hepático que puede desarrollar diversas anormalidades en su estructura y funcionalidad, pudiendo desarrollar esteatosis o, incluso una inflamación crónica que puede desencadenar en cirrosis o en carcinoma hepatocelular en los casos más graves. Además, se trata de una patología asociada a otras comorbilidades como son la obesidad y la diabetes tipo 2, es por ello que se trata de un problema cada vez más común en nuestra sociedad.

El desarrollo de esta patología tiene asociados numerosos factores, entre los que se cree que los más influyentes son el tipo de vida, cierta predisposición genética o, posiblemente, la composición de la microbiota, debido a la gran relación antes mencionada y a la propia implicación en el metabolismo de los alimentos y nutrientes que llegan al intestino.

Estudios en ratones han mostrado la relación existente entre la genética del hospedador y el desarrollo de una u otra composición de la microbiota, viéndose que en individuos con modificados genéticamente para el desarrollo de obesidad existía una desviación de la composición hacia Firmicutes, así como aquellos individuos que padecían esteatopatitis no alcohólica tenían en común el descenso en el filo de Bacteroidetes frente a Firmicutes. Por tanto, este aumento desviación de la ratio Firmicutes/Bacteroidetes es una característica común entre la obesidad y esta enfermedad hepática.

Más allá, lo que resulta aún más interesante es que estudios más profundos de la diversidad bacteriana en estos individuos muestran un incremento en géneros como Escherichia, Anaerobacter, Streptococcus y, lo más sorprendente, Lactobacillus. Si estudios con probióticos cuya composición incluía a Lactobacillus daban resultados positivos, ¿por qué ahora aparece asociado a la patología un incremento en sus poblaciones? Pues bien, esto es una muestra más de la enorme variabilidad existente entre especies bacterianas que pertenecen al mismo género poniendo de manifiesto la necesidad de definir con más profundidad la cepa concreta implicada. No cualquier probiótico es válido y no es apropiado generalizar, dado que cada una de las cepas bacterianas tiene una relación distinta con el organismo. Es por ello que este tema es tan apasionante como complejo a la hora de llevar a la práctica y es necesario tomar con cautela los resultados obtenidos, dado que podrían conducir a error.

Otro gran inconveniente cuando se pretende estudiar la composición de la microbiota es su gran relación con los cambios en la dieta o en el peso, por lo que es necesario un conocimiento profundo de la relación con estas dos variables. Sí se ha visto con mayor certeza que el sobrecrecimiento bacteriano, o SIBO, suele ser característico en personas con obesidad, lo que conlleva un estado pro-inflamatorio con una mayor probabilidad de desarrollar permeabilidad intestinal con la consecuente aparición de la patología hepática.

Algunos estudios en pacientes con cirrosis hepática han mostrado cambios en la composición de la microbiota tanto salivar como fecal. Se ha visto un aumento en saliva de las familias Fusobacteriaceae, Prevotellaceae y Enterococcaceae frente a controles sanos, así como un aumento en Firmicutes a nivel intestinal, lo que indica una disbiosis en las comunidades debido a los cambios fisiológicos y sistémicos existentes en esta patología. El sistema inmune se ve afectado por el estado inflamatorio que conlleva la enfermedad por lo que esto influirá en la composición microbiana debido a la estrecha relación existente entre ellos.

Entendiendo que las colonias bacterianas aumentan o disminuyen su crecimiento dependiendo de si el ambiente es hostil o favorable, es fácil comprender que pueda haber esta situación de disbiosis en presencia de determinadas patologías, ya no solo aquellas relacionadas con el hígado. Además, un cambio en la microbiota genera modificaciones en las estructuras intestinales que, como se ha visto, pueden desembocar en la aparición de patologías en órganos distales. Es por todo esto que discernir entre qué apareció antes si la disbiosis o la patología es tan complejo. Es indudable que existe una gran relación entre la microbiota y nuestro organismo y que los cambios que se generan en un sistema afectan al otro, desestabilizándolo y desembocando en muchas ocasiones en patología, definiendo cada vez más la importancia de la microbiota como parte de un estado saludable.

Sin embargo, todavía no somos totalmente capaces de influir de forma efectiva sobre este componente, al menos no en base al uso de probióticos, aún cuando algunas investigaciones apuntan de forma positiva a su uso como parte del tratamiento de diversas patologías. Pero, aún cuando todavía falta mucho por conocer y estudiar al respecto, esto no quiere decir que no haya opción posible.

A día de hoy, más allá de los progresos de la investigación, tenemos certezas indudables que se deberían aplicar tanto en la prevención como el tratamiento de patologías, ya sea desde un punto de vista general como específico ya que sí hay evidencia muy sólida de la influencia del estilo de vida sobre el desarrollo de una patología e, incluso, sobre la composición de la microbiota.

La adopción de hábitos más saludables, entre los que se incluye el ejercicio físico adecuado, niveles bajos de estrés, así como una dieta saludable es el tratamiento actual más efectivo, sencillo de aplicar y con menor número de efectos adversos tanto en la prevención como en el tratamiento de la mayoría de enfermedades prevalentes hoy día. La modulación de la microbiota es posible tanto en cuanto uno va adquiriendo nuevas costumbres que favorecen un ambiente más propicio para el crecimiento de aquellas cepas que aportan al organismo beneficios. Un aumento en el consumo de frutas y verduras, de alimentos ricos en almidón resistente y en determinados nutrientes con efecto prebiótico, con un descenso de aquellos alimentos altamente procesados menos saludables, por citar algunos aspectos, tiene una gran influencia sobre la microbiota intestinal, sobre los epitelios y, en general, sobre todo el organismo favoreciendo el estado de salud. Lo mismo ocurre con estados de estrés crónico, ya hay evidencia suficiente para afirmar que afecta negativamente a las estructuras intestinales, así como puede ser un causante de disbiosis, sin embargo la sociedad actual, donde predomina un ambiente obesogénico y altamente estresante, no facilitan la mejora en los hábitos, dificultando su aplicación.

Al final, todos conocemos de una forma más o menos profunda cual es esa “fórmula mágica” para prevenir o tratar ciertas enfermedades, sin embargo la complejidad reside en lo difícil que a veces resulta el adoptar ciertas medidas protectoras, en lo costoso de cambiar hábitos arraigados y en la frustración que se genera el no poder conseguir los objetivos marcados, a veces poco realistas. Es por ello vital el desarrollo de equipos multidisciplinares de profesionales de diferentes sectores donde se incida en la formación y educación que cambien los paradigmas y pensamientos preestablecidos y que faciliten el proceso del cambio para poder revertir la prevalencia cada vez mayor de enfermedades crónicas no transmisibles asociadas a comorbilidades en la que está inmersa la sociedad actual.


1. Altamirano-Barrera A, Uribe M, Chávez-Tapia NC, Nuño-Lámbarri N. The role of the gut microbiota in the pathology and prevention of liver disease. J Nutr Biochem. octubre de 2018;60:1-8.


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