Inflamasoma y sistema inmune: Importancia sobre la salud del hígado.

Inflamasoma y sistema inmune: Importancia sobre la salud del hígado.
Laura L. Sánchez. (Lic. Biología. Grado NHyD. Máster Investigación en Medicina Clínica. IICEFS)

El sistema inmune (SI) se encarga de la defensa del organismo para preservar su correcto funcionamiento y su integridad. Responde ante diversos agentes que puedan ser potencialmente dañinos por lo que está altamente especializado y dividido en una primera fase de defensa rápida e inespecífica, SI innato, y una segunda, más especializada y ajustada al elemento invasor, el SI adaptativo.

El hígado es uno de los órganos más grandes del cuerpo y realiza numerosas funciones de vital importancia para el sistema, siendo un lugar constantemente estimulado por agentes tóxicos, xenobióticos y microorganismos procedentes del sistema digestivo, ante los que debe reaccionar. Es por ello que en el hígado coexiste un SI bien desarrollado encargado de evitar que ocurra cualquier infección o entrada de elemento tóxico.

Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) son elementos pertenecientes a los microorganismos que suelen formar patrones repetitivos y que actúan como inmunoestimuladores, que son reconocidos por los Receptores de Reconocimiento de Patrón (PRRs) de las células del SI y de otras células, como los hepatocitos o las células endoteliales, favoreciendo que se de la defensa del organismo. Existen otras moléculas inmunoestimuladoras como son los patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) que informan al organismo de un problema en determinadas células para, de esta forma, sea eliminarla por medio de los procesos apoptóticos

La célula tiene diferentes herramientas para reaccionar y solventar los diversos estímulos que le llegan. El inflamasoma es un complejo multiproteico citoplasmático, relacionado con el sistema inmune innato, muy importante implicado en el mantenimiento de la salud celular ante la aparición de determinadas señales dañinas, como puede ser infecciones, estrés, elementos relacionados con un síndrome metabólico o el crecimiento tumoral. Se compone de varios elementos:

  • 1.Moléculas sensoras: NOD-like Receptors (NLRs)
  • 2.Proteína adaptadora
  • 3.Molécula efectora Procaspasa 1
Tras la estimulación, se une el complejo del inflamasoma para escindir la caspasa-1 que activa las citoquinas pro-inflamatorias IL-1b e IL-18 y la proteína citosólica Gasdermina D (GSDMD), que al escindirse forma poros en la membrana e induce el proceso de muerte celular piroptótica, liberando las citoquinas al espacio extracelular.

En el hígado, el inflamasoma es un sistema muy importante y determinante en su defensa. Sin embargo, una respuesta excesiva puede generar la aparición de lesiones con consecuencias negativas y patológicas.

Existen diferentes tipos de moléculas sensoras, NLRs, relacionadas con el SI innato que reaccionan ante diversos elementos derivados de bacterias, parásitos o virus, generando una respuesta ajustada al microorganismo invasor. Las hepatitis víricas son una causa frecuente de enfermedad en el hígado, donde el inflamasoma adquiere un rol muy importante en la protección frente a esta infección, viéndose en ratones que la deficiencia de caspasa-1/11 los hace más susceptibles a ser infectados, así como se ha visto la gran importancia que tiene la citoquina IL-18 o su recetor, IL-18R, como parte de la defensa ante el virus de la hepatitis en ratón, debido a que se produce una reducción en la producción de IFN-y por las células NK y con una menor activación de los linfocitos T.

Otro de los elementos que pueden generar daño hepático cuando se producen en exceso son las especies reactivas del oxígeno (ROS) lo que deriva en la liberación del DNA nuclear y mitocondrial, actuando como DAMPs y activando el SI innato para eliminar esa célula dañada. Algunos estudios han visto que el inflamasoma puede estar implicado en la protección frente al estrés oxidativo, siendo activado por los ROS que se generan.

El hígado, además, tiene una gran relación con el metabolismo lipídico, pudiendo almacenarlos hasta niveles patológicos. Algunos estudios muestran cómo una disfunción del inflamasoma puede favorecer la aparición de esteatosis hepática y el desarrollo de obesidad o síndrome metabólico. Esto se ha estudiado en ratones, mostrando que la deficiencia de NLRP3 o NLRP6, dos tipos de sensores del inflamasoma, se asocian a una esteatosis más acusada, así como al desarrollo de disbiosis tanto en dietas altas en grasa como en dietas deficientes en colina. Incluso, en otro estudio se comprobó que al transferir la microbiota disbiótica de estos ratones a otros wild type (WT, sin mutaciones de deficiencia de inflamasoma) se desarrollaba la patología hepática. Esto muestra la gran relación existente entre la microbiota intestinal y el hígado, a través del llamado “eje intestino-hígado”.

El inflamasoma es una de las herramientas que tienen la célula para combatir aquello que le resulta dañino, sin embargo un desarrollo excesivo del mismo puede relacionado con el desarrollo de enfermedades hepáticas, ya sea asociado a la ingesta de alcohol o no o de la presencia de obesidad u otras afecciones. Está muy vinculado a procesos como la apoptosis, la piroptosis o la autofagia, encargados de reciclar o eliminar aquellas células u orgánulos que por distintos motivos han sufrido daño y pueden suponer un riesgo para el desarrollo de las células de alrededor y, por tanto del organismo.

Diversas investigaciones han mostrado una gran relación entre el inflamasoma concreto que se active y el órgano en el que se encuentra. Por ejemplo, se ha visto que en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la autofagia es un regulador negativo de NLRP3 y siendo necesaria esta inhibición para mejorar la inflamación y la esteatosis en el órgano. Sin embargo, si su activación es inhibida en el intestino, se genera una alteración en la microbiota, con aumento en la bacteremia y empeoramiento de NASH. Todavía es necesario mucha más investigación al respecto para dilucidar los mecanismos exactos, pero ya se puede observar la gran complejidad que reside tras los procesos celulares y la gran importancia de ser específicos sobre aquello de lo que hablamos.

Aún cuando un elemento tuviera una única función dentro del organismo, es muy importante comprender el ambiente en el que se desarrolla, la especialización de las células de cada organismo y su finalidad. Lo que en un lugar puede generar beneficios, en otro puede ser contraproducente. Por eso, a la hora de hablar de procesos biomoleculares es necesario ser muy específicos con el contexto del estudio, sin generalizar ni hacer afirmaciones rotundas sobre los mismos debido a su gran especificidad. Es muy interesante conocer y estudiar la biología molecular de la célula para comprender qué ocurre en ella y tratar, dentro de las limitaciones existentes, modular o predisponer un ambiente interno lo más saludable posible, para disminuir la llegada de elementos tóxicos/xenobióticos en la medida de los posible, favoreciendo una composición de la microbiota adecuada, disminuyendo el estrés que desencadena procesos celulares o proporcionando al organismo nutrientes adecuados, pero sin olvidar que el organismo es un sistema de tal magnitud que todavía queda mucha investigación por delante como para hacer afirmaciones rotundas y concretas sobre cómo “activar/inactivar” procesos celulares, porque solo muestran una profunda ignorancia de los procesos biológicos.

Referencia:
Luan J, Ju D. Inflammasome: A Double-Edged Sword in Liver Diseases. Front Immunol. 2018;9:2201. Published 2018 Sep 25. doi:10.3389/fimmu.2018.02201
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