AMPK e intensidad del ejercicio

AMPK e intensidad del ejercicio

Comprendiendo las razones que garantizan crear o no mitocondrias, aumentar o no la génesis vascular, o sintetizar proteínas sarcoplasmáticas

Jorge Roig (noviembre 2017)

Numerosas veces diferentes profesionales plantean que todo es posible cuando se ejercita al músculo, como lo es por ejemplo combinar diferentes estímulos antagónicos de esfuerzo (aeróbico y fuerza, por ejemplo) y conseguir los objetivos igual que si ellos se dieran por separado. No pocos sostienen, con la casi frase póstuma, que “aunque sea camine, muévase, haga algo”, tiene sus beneficios, Aquí la ciencia avanza, el profesional retrocede, pero se repite un discurso que se cae publicación tras publicación.
Conocer las respuestas moleculares al ejercicio ayuda y mucho a comprender la distancia que existe entre lo que se cree que pasa y lo que realmente pareciera acontecer. Allí nos dirigiremos ahora. A ver qué dice la ciencia al respecto de las acciones conocidas de la AMPK ante concretos estímulos de esfuerzo físico.
La AMPK es un proteína quinasa (PK) definida como un importante regulador del metabolismo energético durante el ejercicio. Así, y como consecuencia de un descenso en las reservas de ATP y consecuentemente un incremento en las de ADP, la señalización de esta PK se incrementa y con ello el sistema de resíntesis mitocondrial de ATP se activa sensiblemente (Winder WW: Energy-sensing and signaling by AMP-activated protein kinase in skeletal muscle.J Appl Physiol. 91, 2001).
De la AMPK se conoce que está constituida por 3 isoformas reconocidas por las letras α, β, y γ, las que a su vez se identifican en subunidades α1y α2, β1 y β2 y en 3 isoformas γ1; γ2 y γ3. Actualmente se sabe que la AMPK presenta sitios alostéricos sensibles al AMP, quien la activa fuertemente ya que ello serviría como un comunicador del bajo estado energético de la célula. También tiene de dichos sitios sensibles al ATP, generando con ello el efecto contrario, esto es, la inactivación de la referida PK. De acuerdo a esto, y tal como lo señala Hardie y colegas, puede decirse que la relación AMP/ATP acaba por definir la activación o no de la AMPK (Hardie DG, et al. Analysis of the role of the AMP-activated protein kinase in the response to cellular stress. Methods Mol.Biol. 2000).
De las investigaciones más interesantes asociadas al ejercicio y la sensibilización alostérica de la AMPK, están sin dudas aquellas que dan evidencia de que esta PK no se activa a cualquier intensidad. Es más, no todas sus isoenzimas lo hacen a valores fijos de VO2max como veremos. La comprensión de esto es fundamental porque obliga a reparar que ciertas intensidades son capaces de impulsar mecanismos de interés metabólico pero otras no tendrían implicancias. Esto es, y simplificando, cualquier actividad aeróbica no tiene el mismo efecto sobre la AMPK y por ello los resultados pueden ser desde los esperados hasta los no buscados, como veremos.
Tal como se dijo, la activación de AMPK es alostérica, pero la manera de hacerlo no es única. Así, ciertas formas de unión, según lo expresa Carling, dan como resultado una moderación en la activación del orden de menos de 10 veces (Carling D, Zammit VA, Hardie DG. A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis. FEBS Lett. 1987), pero otras llegan a activarla en más 100 veces, como lo ha documentado Hardie.
Recientes estudios han dado una muy importante información respecto a la participación de la AMPK asociada al ejercicio. En este aspecto, se ha visto que esta PK se activa de una manera dependiente de la intensidad, de modo que a ella se la observa de forma aguda a intensidades de ejercicio superiores al 60% del VO2max (Wojtaszewski JF, et al. Regulation of 5'AMP-activated protein kinase activity and substrate utilization in exercising human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002). Pero también el mismo autor, en un trabajo posterior, documenta que la activación de la AMPK se puede observar si el ejercicio a una intensidad más baja es de tipo prolongado (Wojtaszewski JF, et al. Dissociation of AMPK activity and ACCbeta phosphorylation in human muscle during prolonged exercise. Biochem. Biophys.Res. Commun. 2002). Si analizamos el conocido rol de esta PK, bien pueden irse delineando sus efectos sobre la biogénesis mitocondrial asociados a intensidades respecto de lo que algo ya se conoce, como es el caso de accionar sobre la angiogénesis en trabajos prolongados y también la multiplicación mitocondrial a intensidades elevadas de ejercicio.
Sumando un poco más de información de alto interés a la participación de esta PK en condición de entrenamiento, hallazgos recientes en humanos dan evidencia que las diversas formas de AMPK se activan de forma muy diferente durante el esfuerzo. En principio y para aclarar, vale decir que en el músculo humano solo se expresan 3 complejos de AMPK, los definidos como α1β2γ1, α2β2γ1 y α2β2γ3, pero durante el ejercicio de alta intensidad de hasta 20 minutos de duración, solo se activa el complejo α2β2γ3. Y este dato no es menor, porque esta isoforma se ha visto que estimula la degradación de grasas en la mitocondria e inhabilita en forma concomitante la lipogénesis al inhibir a la acetil-coA-Carboxilasa (ACC). Quizás esto ofrezca alguna respuesta a las razones de la propuesta de estimular el metabolismo beta-oxidativo con esfuerzos de alta intensidad y duración breve, pero con alto compromiso mitocondrial, tal como lo es el conocido HITT.
Por otro lado, y tal como lo documenta Treebak y su equipo, luego de un ejercicio de intensidad moderada de 60 minutos o más, recién se aprecia un aumento en la actividad del complejo α2β2γ1 y no del α2β2γ3 (Treebak JT, et al. AS160 phosphorylation is associated with activation of α2β2γ1 but not α2β2γ3 AMPK trimeric complex in skeletal muscle during exercise in humans. Am.J.Physiol Endocrinol.Metab. 2006).
En la última década se ha dado conocimiento sobre las isoformas de AMPK y el modelo fibrilar, lo cual al menos genera expectativas para lograr más comprensión sobre su acción en condición de ejercicio. En este aspecto, distintos investigadores como Mortensen, entre otros, afirman que la expresión de diferentes isoformas de AMPK en el músculo humano está influenciada por la denervación, el entrenamiento físico, el nivel de condición física, el sexo y la edad (Mortensen B, et al. Genetic and metabolic effects on skeletal muscle AMPK in young and older twins. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009). Es de tener en cuenta que varios recientes estudios, como el de Rose y colegas, han informado que la activación de AMPK depende de la intensidad del ejercicio, como se comentó antes (Rose et al . Skeletal muscle eEF2 and 4EBP1 phosphorylation during endurance exercise is dependent on intensity and muscle fiber type. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009), lo que podría estar asociado en parte con los cambios en la homeostasis energética en la fibra individual y en parte con una alteración en el patrón de reclutamiento del tipo de fibra a medida que aumenta la intensidad del ejercicio. Respecto a esto, recientemente Kristensen y su equipo documentaron la confirmación de que el ejercicio continuo muestra un tipo de respuesta diferente en las isoformas de AMPK cuando se las compara con ejercicios de tipo interválico (Kristensen et al, Human muscle fibre type-specific regulation of AMPK and downstream targets by exercise, J Physiol. 2015). Y esto tiene que ver con el modelo de isoforma que cada fibra tiene en concentraciones en ellas de esta PK. Así, el nivel de expresión de γ3 de la AMPK fue más alta en las fibras de tipo IIx> IIa> que en las fibras musculares tipo I (Lee-Young et al. AMPK activation is fiber type specific in human skeletal muscle: effects of exercise and short-term exercise training. J Appl Physiol (1985) 2009). Ello a su vez mostró un nivel de expresión más bajo del complejo α2 β2 γ3 de la AMPK en el tipo I humano frente a II fibras musculares.

Hasta aquí, al menos, merece detenerse en ciertas afirmaciones que se vierten muy ligeramente, sin comprender o conocerse claramente qué es lo que puede estar aconteciendo realmente en el interior de un fibra muscular en respuesta a un estímulo determinado. Y esto, más aun, cuando ni siquiera la ciencia, al estado actual del conocimiento, ha logrado colocar un manto de claridad en una biología que pareciera que cada día se nos mostrara más oscura.