AMPK en su función sensora energética vs la mTORC1

Jorge Roig (abril 2018)

La disminución de los recursos energéticos es toda una complicación para el rendimiento deportivo, casi una obviedad mencionarlo. Pero vale tener presente que esta condición también lo es para la vida, por lo que el organismo ha desarrollado sistemas que permiten alertar sobre esta situación riesgosa e intentar concretar a paso firme, el control de dicho proceso.

La AMPK es una proteína-quinasa activada por AMP, lo que la convierte en un verdadero sensor energético. Así, cuando acontece una disminución de energía celular, lo que podría fácilmente suceder ante una gran demanda energética por una actividad física y apreciarse ello a través de la alteración de la relación ATP/ADP o incluso de ATP/AMP (en ambos casos aumentando el denominador), la AMPK se activa mediante un mecanismo alostérico conduciendo ello a estimular su rol de quinasa. Esto lleva inmediatamente a la AMPK a incrementar el catabolismo de nutrientes capaces de favorecer la resíntesis de ATP, de manera de que pueda satisfacerse la demanda de energía. Pero además, limitar las reacciones anabólicas disminuyendo la fosforilación de proteínas clave, incluyendo en este proceso a la inhibición de la mTORC1 ( Gwinn DM, et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol Cell. 2008).

El gran activador de la AMPK es sin dudas el estrés energético, siendo el ejercicio físico un factor fácilmente desencadenante de esta condición de caída de las reservas de energía. Bajo está última situación, en la célula se produce un número importante de reacciones para restaurar esas vías, pero también se accionan otras para evitar que sigan reduciéndose los recursos energéticos.

Se conocen dos efectos claves de la AMPK sobre el metabolismo que provee energía a la célula, el que involucra a la inhibición del anabolismo de manera de minimizar el consumo de ATP que este proceso implica, y la estimulación del catabolismo para incrementar la resíntesis del mencionado compuesto energético a medida se va gastando.

Si bien son varios los caminos de la AMPK actuando inhibitoriamente como un freno en la síntesis de sustratos, sin dudas que la relevancia más comentada y destacada la tiene al frenar la acción anabólica de la mTOR. Y esta función se destaca especialmente porque como se sabe, los procesos principales en el consumo de ATP son el crecimiento muscular y la traducción de proteínas.

Recientemente Leprivier se ha expresado al respecto, advirtiendo que la inactividad de la AMPK se presenta claramente ante la suficiencia de nutrientes, momento en que la mTOR, por el contrario, está plenamente activa. Pero cuando se presenta escasez energética, el anterior estado se invierte, incrementándose la actividad de la AMPK y reduciéndose senciblemente la de la mTOR. De esta manera esta proteína-quinasa anabólica, al estar reducida en su rol, generará la disminución del crecimiento celular y, obligadamente, una reducción en la síntesis proteica, con lo que resguarda las reservas de energía.

En condiciones ricas en nutrientes, la AMPK está inactiva y la mTOR se encuentra activa en su rol anabólico, mientras que en condiciones de escasez de energía, el aumento de la estimulación de la AMPK conduce a una disminución de la actividad de mTOR. La menor acción de la mTOR conduce así a una disminución del crecimiento celular y, claro está, a la de la síntesis proteica (Leprivier G, et al. The eEF2 kinase confers resistance to nutrient deprivation by blocking translation elongation. Cell. 2013).

Uno de los fenómenos más destacados es el hecho de que la AMPK participa directamente en lo que se denomina biogénesis mitocondrial (BM). Este proceso acontece cuando hay un muy elevado reclamo energético por el tejido, tal como puede pasar frente a determinado tipo de ejercicio en donde los músculos resintetizan mucho ATP en las mitocondrias. Bajo estas condiciones, una respuesta esperable es que acontezca BM, lo que implica el crecimiento y la división de las mitocondrias preexistentes. Estos procesos se dan gracias a que se agrega material a la mitocondria presente en la célula y, además, a la síntesis de proteínas mitocondriales junto al aporte de lípidos para ambas membranas mitocondriales de manera de garantizar su expansión. Si bien es conocida la existencia del genoma mitocondrial y que él codifica ciertas proteínas de la referida organela, se asegura que la gran mayoría de las proteínas mitocondriales son codificadas por el genoma nuclear. De esta manera, toda acción que involucre la biogénesis mitocondrial, como por ejemplo un déficit energético importante, desencadenará una serie de reacciones tendientes a generar el crecimiento (hipertrofia )y multiplicación (hiperplasia) de las mencionadas organelas, lo que necesariamente involucrará al núcleo al impactar en genes anabólicos específicos para la mitocondria (Quiros PM, et al. Mitonuclear communication in homeostasis and stress. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016).

Quizás uno de los datos más reveladores que últimamente se hayan aportado sea el que brindaron Lin y colegas a inicios de este siglo respecto de la AMPK y su vínculo con la síntesis de ciertas proteínas y con la transformación de fibras musculares. Así, diversos trabajos han mostrado que la mayoría de los genes implicados en el metabolismo mitocondrial parecen estar bajo el control del co-activador transcripcional PGC1α. Justamente Lin y colegas documentan que la sobreexpresión de PGC1α en el músculo es suficiente para convertir las fibras de tipo IIx, muy pobres en mitocondrias, en fibras tipo II y en las de tipo I, muy abundantes en la referida organela, estableciendo por ello a la PGC1α como un regulador principal de biogenesis mitocondrial, pero también en un cambio en el modelo fibrilar (Lin J, et al. Transcriptional co-activator PGC-1α drives the formation of slow-twitch muscle fibres. Nature. 2002).

Finalmente y para analizar un poco más la interacción de la AMPK y la mTOR, merecen considerarse algunas cuestiones de relevancia para poder comprender algo mejor la complejidad de las reacciones en las cuales se hayan involucradas estas proteína-quinasas. Se ha dicho que la activación de AMPK por estrés energético causa un fino punto de control metabólico por el cual acontece la detención del crecimiento celular y además un freno a los procesos anabólicos, entre los cuales se han reconocido al que detiene la síntesis proteica pero también la gluconeogénesis y la lipogénesis. Todo ello garantiza que las reacciones opuestas degradativas se concreten posibilitando el ahorro o la utilización energética para la resíntesis de ATP. Pero también se dio evidencia que la hiperactivación inapropiada de la mTORC1, visto esto como una falla negativa en la regulación de esta proteína-quinasa en condiciones de estrés energético, promueve la apoptosis en situación de estrés energético al llevarse al límite el agotamiento de la energía celular. El mecanismo apoptótico, que implica en esta condición la degradación incluso de organelas para potenciar los recursos de energía, no hace más que mostrar el fino equilibrio que existe a nivel celular para garantizar, antes que cualquier situación anabólica, el aporte de ATP para la vida misma de la célula.

Quizás valga la pena analizar, en este punto, si nuestra célula muscular tomará la decición de activar la mTOR ante una tan decisiva como obligada participación de la AMPK en condición de superposición de ejercicios antagónicos, cuando la energía es la urgencia y no cualquier condición que se precie anabólica en el músculo.