Desde la AMPK a la mTOR en la hipertrofia, la atrofia y la autofagia

Desde la AMPK a la mTOR en la hipertrofia, la atrofia y la autofagia

Un oscuro camino al que muchos lo transitan sin linterna mientras juegan al entrenamiento concurrente

Jorge Roig (mayo 2017)

El rol central de ciertas biomoléculas puede ser tan plural como complejo de entender en el marco biológico del que son protagonistas. Y ello porque el ambiente celular actúa como una verdadera orquesta sinfónica en donde el sonido emergente mal puede serle responsabilizado a un instrumento. A pesar de esta realidad, la facilidad con que muchos interpretan equivocadamente esos acordes al menos genera asombro al mostrarlos desentonando.

Para comenzar hablando de estas asombrosas biomoléculas, es necesario identificarles su rol más reconocido al momento, vinculado al ejercicio. Referido a la AMPK, se sabe que ella es un verdadero sensor energético que detecta la relación entre las concentraciones de AMP y ATP celular (AMP/ATP), pero también participa en la regulación del crecimiento del músculo, actuando casi competitivamente con la mTOR en esta tarea de regular la hipertrofia. La tarea de la AMPK es claramente manifiesta en aquellas situaciones donde disminuyen los niveles de ATP, escenario fácilmente observable en condiciones de ausencia de ingesta de alimentos o ante el exceso del gasto energético, como es durante el ejercicio físico (Hardie DG. AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy. Nat Rev Mol Cell Biol 2007).

Respecto de lo anterior, la participación de la AMPK se potencia a un punto tal bajo la carencia de energía, que es limitadora de las reacciones de síntesis de proteínas, de glucógeno y de lípidos, dado que las mismas son necesariamente consumidoras energéticas. Esto explica, en buena medida, por qué el anabolismo proteico no puede darse justamente cuando la vía de la AMPK está activada, como veremos.

Respecto de la mTOR, y tal como lo expresan Bodine y su equipo, ella se activa en respuesta a ejercicios de fuerza, frente a la disponibilidad de nutrientes, o cuando están estimulados los factores de crecimiento (Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell Biol, 2001). Y esto de alguna manera pone bastante claridad en al menos una evidencia incontrastable, tal como lo manifiestan Bolster y colegas. Ellos muestran que el equilibrio entre las señales de la mTOR y la AMPK modulan las respuestas metabólicas y de crecimiento a nivel celular. Y de esto dan evidencia comprobable al considerar que, por ejemplo, la molécula llamada AICAR (aminoimidazol-carboxamida-ribonucleótido) activa la AMPK ante condiciones de carencia energética, la que inhibe finalmente la síntesis de proteínas (Bolster DR, et al. AMP-activated protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. J Biol Chem, 2002).

Justamente respecto de lo anterior, Lantier y colegas dan muestra que la represión de la AMPK favorece el aumento de la síntesis proteica, lo que indica que la activación de esta proteína quinasa puede incidir directamente sobre la limitación del crecimiento celular (Lantier L, et al. Coordinated maintenance of muscle cell size control by AMP-activated protein kinase. FASEB J, 2010).

De significativa importancia a considerar es la trascendencia que la AMPK tiene sobre el proceso celular conocido como autofagia. Este es un fenómeno de auto-digestión en el cual los componentes celulares se degradan en la intención de generar nutrientes y energía. Dos cosas son para resaltar en este punto: 1) la privación de nutrientes (por ejemplo el ayuno) y el ejercicio (especialmente el aeróbico intenso) promueven la autofagia, situaciones estas en las cuales hay una fuerte estimulación de la AMPK (Sanchez AM, et al. Autophagy is essential to support skeletal muscle plasticity in response to endurance exercise. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2014), y 2) la activación de la mTOR inhibe la autofagia (Kim J, et al. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol 13: 132–141, 2011).

Recientemente Riedl y colegas han aportado una muy importante conclusión a partir justamente de trabajos en los que se estudió el comportamiento de la AMPK, sus subformas y el de la mTOR. Los autores afirman que la AMPK atenúa la ganancia de masa muscular independiente de la activación de mTOR, fenómeno logrado luego de la sobrecarga funcional de la masa muscular (Riedl I et al, AMPKγ3 is dispensable for skeletal muscle hypertrophy induced by functional overload, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016). O sea, a pesar de activarse la mTOR por trabajo muscular de fuerza, la AMPK logra inhibirla y con ello detener la síntesis proteica y la ganancia de tejido muscular consecuente.

Lo que va quedando cada vez más firme es el conocimiento de que la AMPK regula genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, es decir con el crecimiento y la multiplicación de las referidas organelas, con el de las enzimas oxidativas que la constituyen y, claro está, con la producción de energía ante las necesidades de ella. Y también que puede regular el crecimiento del tejido muscular al antagonizar funcionalmente con la mTOR, proceso que básicamente tiene su epicentro en aquellas condiciones en las cuales existe la certeza de una carencia energética en la célula que puede generar un final no deseado al tejido. Basta tener en consideración que el crecimiento celular, la mitosis, el movimiento, y la nutrición de la célula misma, implican procesos biológicos que se sustentan en la garantía de la presencia de energía. Así, la activación de AMPK está vinculada a las respuestas metabólicas con el fin de evitar una crisis energética en situaciones en las que se ve comprometida la síntesis de ATP. En este aspecto, la hipoxia, la isquemia, la baja disponibilidad de nutrientes, pero también el consumo acelerado de ATP, se constituyen en fuertes estimuladores de la AMPK, fosforilándola. Bajo estas situaciones, la respuesta de la proteína quinasa no se hace esperar y 1) desencadena procesos catabólicos para estimular la regeneración de ATP, pero además, 2) inhibe los procesos anabólicos que consumen ATP en razón de que ellos no son necesarios, al momento, para la supervivencia inmediata de la célula.

Sumado a todo lo anterior, la AMPK, como se dijo, afecta el metabolismo de las proteínas. Y justamente esta proteína quinasa bloquea la vía de la mTOR inhibiendo la síntesis proteica. Esto no sólo se traduce en la atenuación de los procesos biosintéticos, como señala Polak, sino también induce la degradación de proteínas a través de la autofagia y el sistema de la ubiquitina-proteasoma (Polak P, Hall MN. mTOR and the control of whole body metabolism. Curr Opin Cell Biol. 2009).

COMPARTIR