​Disrupciones circadianas por obesidad

Disrupciones circadianas por obesidad

Un análisis sobre la insulina, el adipocito, la fibra muscular y los ciclos circadianos asociados a la hormona pancreática

Jorge Roig (noviembre 2017)

Está suficientemente documentado que la hormona insulina tiene protagonismo excluyente sobre los distintos macronutrientes, especialmente sobre la parte anabólica de estos. Pero también se conoce que no siempre las condiciones fisiológicas posibilitan el debido metabolismo de ellos ya que incluso una equivocada alimentación puede desequilibrar la ecuación a favor de la dominancia catabólica. Y a ello debe sumársele que incluso en ciertas situaciones fisiopatológicas en donde la respuesta insulínica está alterada, por ejemplo domina el catabolismo proteico sobre la síntesis del referido macronutriente. Esto último puede tener impacto colateral conduciendo a patologías más severas, como acontece en la resistencia a la insulina (RI), donde no solo está afectada la síntesis proteica (SP) sino además el control homeostático de la glucemia debido al sabido involucramiento de la insulina en dichos procesos.
Debe tenerse presente que dos momentos son considerados como parte de ciclos de la insulina asociados a la alimentación diaria, los que están representados por el ayuno y el momento siguiente a la ingestión de comida. Ambos muestran a la hormona mencionada en comportamientos tan opuestos como normales. Y esto a su vez responde a que las vías catabólicas y anabólicas son interdependientes. Así por ejemplo, en los ciclos circadianos representados por el ayuno/alimentación, se aprecia que en condiciones de normalidad hay una estimulación de la vía lipolítica e inhibición de la glucogénica en ayuno, y lo contrario tiene correspondencia en estado de alimentación.
Respecto a lo anterior, durante el tiempo en que falta la ingesta prolongada de nutrimentos domina la oxidación de grasas como recurso energético, lo que es consecuencia directa de la mantención de niveles bajos de insulina. Pero después de la alimentación acontece un almacenamiento predominante de lípidos así como la oxidación de glucosa, siendo esto posibilitado por la liberación pancreática de insulina. De resaltar es que todo ello está necesariamente vinculado a los ciclos circadianos que responden a los estados de 1) ayuno/alimentación, 2) reposo/actividad y 3) sueño/vigilia (Jha PK, et al. Circadian rhythms in glucose and lipid metabolism in nocturnal and diurnal mammals. Mol. Cell. Endocrinol. 2015).
Respecto de lo anterior, se sabe que en los portadores de RI existe una alteración en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, lo que finalmente acabará por conducir a la diabetes tipo 2 (DBT2), especialmente ella asociada a la obesidad. Esta problemática es observada con un cambio patológico crónico en las respuestas normales de los ciclos circadianos mencionados.
Los nutrientes energéticos base están representados por la glucosa y los lípidos, los que en condiciones fisiológicas normales posibilitan el cambio metabólico dominante entre ambos a lo largo del día y según acontezca además un ciclo circadiano de reposo/actividad. Esto representa un carácter distintivo clave entre los individuos sanos, porque asegura el ahorro de glucosa para instancias claves como es el sostener la glucemia cuando no se ingieren alimentos en virtud a mudar hacia la degradación de grasas. Así, la manifestación de esto se aprecia en cómo en el período diurno se incrementa el metabolismo glucolítico y la liberación de insulina, y durante el nocturno acontece lo contrario, con reducción significativa de dicha hormona, la estabilización de la glucosa y, finalmente, el incremento en la liberación y oxidación de ácidos grasos (AG). Interesantemente esto no acontece en los sujetos portadores de RI inducida por obesidad, viéndose que están en ellos alteradas las respuestas esperadas en estos ciclos, lo que se ha dado en llamar disrupción circadiana, condición en la cual hay hiperinsulinemia, hiperlipidemia y RI en todo el período del ciclo día-noche (Morris C, et al. Endogenous circadian system and circadian misalignment impact glucose tolerance via separate mechanisms in human. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015).
Tal como lo observa Honma y su equipo, la manifiesta alteración entre la utilización de la glucosa y la absorción de lípidos como combustible mitocondrial en el ciclo día-noche, es el resultado de una incompleta oxidación de AG durante la totalidad del día, lo que se asocia a estados alterados de la insulina, de las grasas y de la función de la hormona pancreática (Honma K, et al. Loss of circadian rhythm of circulating insulin concentration induced by high-fat diet intake is associated with disrupted rhythmic expression of circadian clock genes in the liver. Metabolism. 2016).
En la búsqueda de razones que puedan conducir a esta condición, una de las cuestiones que se tienen en consideración actualmente es si el creciente tejido adiposo en una persona, es finalmente una situación patológica o no. Y en este punto cada vez hay mayor consenso en que efectivamente es un camino para padecer alteraciones fisiopatológicas que, al menos desde el análisis de la RI, es altamente probable. La explicación que se da, y que al menos en parte puede justificar tal hipótesis, es que la sobrealimentación estimula la lipogénesis, lo que acaba por generar una acumulación de grasa intracelular y con ello la formación de adipocitos hipertróficos. De esta manera, la relación entre el número de receptores de insulina en ellos y el tamaño aumentado de la superficie de los adipocitos disminuye, habiendo menos receptores de insulina relativamente a la dimensión que alcance la célula grasa. Ello generaría un incremento del umbral de RI, lo que da como resultado una liberación mayor de la hormona para poder cumplir con el efecto buscado. Algunos autores ven a esto como una manera de defenderse el adipocito frente al exceso de almacenamiento de lípidos y, como resultado de ello, del daño oxidativo (Hoehn K, Salmon A, Hohnen-Behrens C, et al. Insulin resistance in a cellular antioxidant defense mechanism. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009).
En este estado de crecimiento exagerado, las adipoquinas proinflamatorias liberadas como el TNF-α y la IL-6, activan fuertemente la lipólisis. Pero además estas citoquinas accionan de manera paracrina activando las vías proinflamatorias intracelulares en las células vecinas y, de manera endocrina, los caminos que conducen a la inflamación en los tejidos distales como el hígado y los músculos esqueléticos (Saltiel AR, Olefsky JM. Inflammatory mechanism linking obesity and metabolic disease. J. Clin. Invest. 2017).
Esta condición última es conducente, como bien se viene estudiando, a generar RI dado que dicho estado de alta liberación de adipoquinas proinflamatorias interfiere con la señalización de la insulina al inhibir la captación de glucosa por los tejidos, especialmente el muscular y el adiposo. De esta manera, y como resultado de esas alteraciones, se afirma que la inflamación crónica de bajo grado está asociada a la obesidad, pero además, la elevación permanente de AG en dicho estado puede contribuir a la anteriormente mencionada disrupción del reloj circadiano que propende a la RI y con ello a la posterior aparición de la diabetes tipo 2 (Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. J. Clin. Invest. 2016)
Un conocimiento que merece ser muy tenido en cuenta es que la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo humano sano muestra un ritmo circadiano endógeno, tal como fue expresado, donde hay una evidente reducción en la sensibilidad a la hormona por la noche y en simultáneo se potencia la activación de la lipólisis (Shostak A, et al. Circadian regulation of adipose function. Adipocyte. 2013). Pero este ritmo puede verse afectado en los pacientes con sobrepeso graso y obesidad, en donde la RI se torna permanente, con hiperglucemia e hipertrigliceridemia. Esta forma patológica de RI puede considerarse como el resultado de la activación crónica en el ciclo circadiano día-noche de las vías catabólicas, manifestándose en adipocitos hipertróficos, y cuya expresión se produjo antes del desarrollo de la diabetes inducida por la obesidad, por lo que de alguna manera advierte su advenimiento.
Considerar esto desde el ejercicio en horas de la tarde/noche, así como la alimentación seguida al mismo (baja carga glucémica), bien puede ser un aspecto que conduzca a ciertas estrategias muy efectivas. Porque de facto la actividad contráctil debidamente elegida fomenta la metabolización de lípidos, pero además si ella va asociada a un aporte nutricional posterior correcto, puede favorecer un control sobre la glucemia evitando situaciones de hiperglucemia e hiperinsulinemia asociadas, todo lo cual bien puede desencadenar en un camino fisiológico para contrarrestar las alteraciones de los ciclos circadianos mencionados, los que eventualmente pueden conducir a la RI, primero, y a la diabetes después.