​Envejecimiento humano y lipotoxicidad muscular

El transito hacia la ancianidad implica, inexorablemente, el deterioro de prácticamente todos los sistemas corporales, lo que involucra necesariamente la reducción de las prestaciones biológicas normales de los órganos en lo que hace a sus funciones.

Observando al músculo, es abundante la información que destaca que en las etapas finales de la vida es observable el deterioro tanto cuantitativo como cualitativo del mismo, fenómeno definido como sarcopenia (Goodpaster BH, et al. The loss of skeletal muscle strength, mass, and quality in older adults: the health, aging and body composition study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006).

De reparar es que la pérdida de masa muscular por envejecimiento muestra en quien la padece un incremento en la adiposidad en todo el organismo, pero también en el mismo tejido muscular. Esta situación se asocia, como refiere Newman, de forma significativa e independiente con una disminución del rendimiento físico, pero también a un mayor riesgo de discapacidad, hospitalizaciones y mortalidad en personas de edad avanzada (Newman AB, et al. Strength and muscle quality in a well-functioning cohort of older adults: the Health, Aging and Body Composition study. J Am Geriatr Soc. 2003).

Si bien es fácilmente verificable que se aprecia ese incremento de depósitos grasos en varias partes del cuerpo con el envejecimiento, también el aumento de grasa acontece en el músculo esquelético, como se dijo. Y en este punto, en los últimos años se viene analizando el impacto que podría tener esta acumulación de grasa sobre la función misma de la masa muscular.

Como bien se conoce, existen básicamente dos tipos de fibras musculares, las llamadas lentas (ST), con un perfil metabólico definido como mixto por metabolizar tanto glucosa como ácidos grasos, y las rápidas (FT2), reconocidas también como glucolíticas en función a la utilización de glucosa como recurso energético primario. Esta particularidad de cada una está vinculada a las características contráctiles que poseen, siendo unas alcanzadas por disparos de motoneuronas lentas y las otras por las rápidas, garantizándoles así funciones específicas. En este punto es oportuno tener presente que el envejecimiento muestra la pérdida de las FT2, conservándose las ST (Zhang L, et al. Fiber type-specific immunostaining of the Na+, K+-ATPase subunit isoforms in skeletal muscle: age-associated differential changes. Biochim Biophys Acta. 2006).

Respecto a la acumulación de lípidos en las fibras musculares durante el envejecimiento, hay evidencia que la mayor cantidad de grasas se concentra en las FT2, sosteniéndose que esto puede ser causado por la limitación de la maquinaria metabólica oxidativa que estas presentan, lo que no les permite lidiar con el exceso de lípidos que le invaden.

El ciclo normal de la liberación de ácidos grasos (AG) desde un triglicérido (TG) involucra también a la lipogénesis por reesterificación de los referidos AG. Respecto de estos dos eventos, se advierte que cuando la hidrólisis de los TG prevalece sobre la neoformación del TG se produce una liberación neta de ácidos grasos libres (AGL), lo que puede provocar el almacenamiento ectópico de TG y ello generar la susceptibilidad al estrés por lípidos. Esta condición es potencialmente citotóxica provocando así la llamada lipotoxicidad (Tchkonia T, et al. Current views of the fat cell as an endocrine cell: lipotoxicity. In: Bray GA, Ryan DH, editors. Overweight and the metabolic syndrome. Boston: Springer US; 2006).

Uno de los impactos menos deseados de la lipotoxicidad es cómo esta situación afecta en el envejecimiento. Al respecto, se sabe que los adipocitos tienen sus células progenitoras conocidas como preadipocitos. Estos tienen la capacidad de liberar proteínas que se unen a AG de manera que los mismos sean contenidos como TG. Este es un recurso de excelencia para evitar que queden libres y favorezcan así la lipotoxicidad (Sepe A, et al. Aging and regional differences in fat cell progenitors - a mini-review. Gerontology. 2011). Hoy se conoce que esta condición citotóxica afecta incluso a los preadipocitos, lo que fuerza a que ellos se renueven muy rápidamente y de por vida. Infelizmente el envejecimiento conlleva el agotamiento de estas células progenitoras, al tiempo que los adipocitos se vuelven cada vez más vulnerables a los efectos lipotóxicos de los ácidos grasos (Guo W, et al. Aging results in paradoxical susceptibility of fat cell progenitors to lipotoxicity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007). El resultado de estos fenómenos no solo conducen al estrés celular y por ello a su incapacidad metabólica, sino también a la señalización de citocinas proinflamatorias. De esta manera, estos procesos acaban por dar como resultado, junto al agotamiento de la reserva de progenitores de preadipocitos, un cambio a un estado proinflamatorio permanente (Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, Murano I, Ceresi E, Faloia E, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005).

Entre las alteraciones que pueden notarse en las fibras por la acumulación de grasas, se documenta un cambio en el modelo fibrilar que afecta incluso al tipo de contracción. Y ello porque la estructura de los sarcómeros puede mostrar alteraciones en las isoformas de proteínas del músculo esquelético, como la cadena pesada de miosina, en la troponina, α-actinina y desmina. Esto ha llegado incluso a observarse con una alimentación rica en grasas, lo que ha mostrado no solo un cambio del tipo FT2 glucolítico hacia el tipo ST sino también un transformación en la expresión de la isoforma de troponina T de rápida a lenta (Ciapaite J, et al. Fiber-type-specific sensitivities and phenotypic adaptations to dietary fat overload differentially impact fast- versus slow-twitch muscle contractile function in C57BL/6J mice. J Nutr Biochem. 2015).

Hay evidencia también que la lipotoxicidad afecta la integridad estructural del sarcómero, la fibra misma y la unión neuromuscular, lo que resulta en una mayor rigidez muscular aumentando así la susceptibilidad a lesiones en las FT2, con una producción de fuerza deteriorada.

Así y como consecuencia de la lipotoxicidad, se termina apreciando el deterioro de la integridad de las FT2 y sus sarcómeros. Esto, finalmente, contribuye a la disfunción y atrofia muscular que se observa con el envejecimiento.