Desde el ayuno hasta las estatinas, pasando por el ejercicio equivocado

Otra vez los atrogenes actuando con absoluta impunidad

Jorge Roig (diciembre 2017)

Está suficientemente descrito desde hace décadas que la condición de ayuno prolongado genera un ambiente celular insensible a la insulina, lo cual tiene finalmente el formato de una respuesta metabólica similar la diabetes DBT. Sobre esto hace ya si 160 años que se expidió Claude Bernard (Bernard C. Leçons Sur Les Propriétés Physiologiques et Les Altérations Pathologiques des Liquides de L'organisme. Paris: Ballière, 1859). Fue esta situación orgánica denominada diabetes por inanición.

Por razones no muy claras de entender, el acento en la función de la insulina a nivel muscular se ha puesto en su capacidad reguladora de la glucemia cuando esta se haya elevada, pero no ha sido igual para analizar y considerar su protagonismo anabólico proteico. Interesantemente acá, justamente la atrofia muscular, condición en el que el catabolismo proteico supera al anabolismo, es también consecuencia de los que padecen diabetes (DBT), tal como lo señala Cohen y su equipo (Cohen S, et al. Muscle wasting in disease: molecular mechanisms and promising therapies. Nature Rev Drug Discov. 2015).

Están descritas 3 vías que actúan sobre la proteólisis a nivel muscular, la mediada por la ubiquitina-proteasoma, la autofagia-lisosoma y la de la caspasa-3, siendo todas ellas promovedoras, por su acción, de la atrofia muscular. En condición de padecimiento de DBT, este catabolismo se acentúa por estas vías, pero también por la disminución de la actividad física que se aprecia en estos individuos, lo que redunda en una menor estimulación de la principal vía anabólica, la de la proteína mTOR (Bassil MS, Gougeon R. Muscle protein anabolism in type 2 diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013).

Con bastante interés vienen siendo actualmente estudiados un grupo de genes por su acción sobre el desencadenamiento de la atrofia muscular, los denominados atrogenes. Entre estos, los más destacados son dos componentes clave del sistema ubiquitina-proteasoma, los denominados MURF-1 y Atrogina-1, sobre los que recientemente también he publicado acá y puede leerse en http://jorgeroig.info/.

Respecto a ello, debe repararse en un hecho por demás importante, como es que la mTOR se activa mediante la proteína Akt a través de la insulina o del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), además de los estímulos mecánicos. Pero hay un punto acá para tener muy presente, porque la vía de Akt-mTOR también interactúa con las rutas ubiquitina-proteosoma y autofagia-lisosoma (Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol. 2013). Justamente, y tal como refiere Sandri, la activación reducida de Akt conduce al posterior aumento en la transcripción de MuRF1 y Atrogina-1 (Sandri M, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin lig-ase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004). Así y simplificando, cuando la vía Akt-mTOR está siendo menos activada, lo cual acontece en varios estados, tal el caso en situaciones como la resistencia a la insulina, DBT, ayuno, inanición o dietas hipocalóricas, los atrogenes se estimulan e inician la atrofia muscular. Pero no son estas las únicas vías de estimulación de estos genes catabólicos. Porque la desnutrición proteica, los modelos de ejercitación corporal incorrectos y ciertas drogas, también los activan, como seguidamente veremos.

En cuanto al tipo de ejercicio que es identificado como generador de hipertrofia, el de fuerza se ha logrado apreciar como el efectivo para promoverla, pero además para atenuar la atrofia durante diversas condiciones ( Watson EL, et al. Progressive Resistance Exercise Training in CKD: A Feasibility Study. Am J Kidney Dis. 2014). Así, por ejemplo, 6-12 semanas de entrenamiento de fuerza hipertrófica, a razón de tres veces por semana al 70-80% de 1RM, aumentaron el tamaño del cuádriceps crural y mejoraron la fuerza en pacientes con DBT2 (Geirsdottir OG, et al. Effect of 12-week resistance exercise program on body composition, muscle strength, physical function, and glucose metabolism in healthy, insulin-resistant, and diabetic elderly Icelanders. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012). Lo destacable acá es que justamente los sujetos padecientes de DBTS tienen una capacidad anabólica fuertemente limitada. En este punto, y apoyando lo comentado hasta aquí, Goodman (Goodman CA. The role of mTORC1 in regulating protein synthesis and skeletal muscle mass in response to various mechanical stimuli. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology 166Springer. 2014), y también Watson (Watson K, Baar K. mTOR and the health benefits of exercise. Semin Cell Dev Biol. 2014), muestran que la mTOR es la vía principal de señalización mediante la cual el entrenamiento de fuerza estimula la hipertrofia muscular y la síntesis de proteínas, algo no posible de conseguir por entrenamiento aeróbico que no estimula la vía anabólica hipertrófica.

Como es muy conocido también, un grupo de drogas denominadas genéricamente estatinas, las que accionan sobre un complejo enzimático clave en la síntesis del colesterol, limitando su formación. Justamente por ello se usan ampliamente para tratar la hipercolesterolemia. Sin embargo, y sumando otro problema como lo hace otra droga de la cual me he extendido bastante, la metformina, las estatinas pueden provocar una serie de efectos secundarios en los músculos, incluida la degradación de proteínas musculares al inhibir la mTOR.

El tratamiento con estatinas ha sido visto conducir a una mayor expresión de atrogina-1, pero también se ha demostrado, tal como lo ha evidenciado Siddals y colaboradores, que las tasas de degradación de proteínas aumentan sensiblemente en las células musculares tratadas con lovastatina (Siddals K.W., et al. Abrogation of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and insulin action by mevalonic acid depletion: synergy between protein prenylation and receptor glycosylation pathways. J. Biol. Chem. 2004). Ellos dan evidencia en este punto central, así como explican en cierta medida el origen de esta respuesta, que las estatinas generan la supresión de la señalización de IGF-1 luego del tratamiento con esta droga. Esto sugiere un mecanismo común para la inducción de atrogina-1 por estatinas conducentes a la atrofia muscular, donde la supresión de la señalización de IGF-1 acaba por activar a la atrogina-1.

Llegado acá en el análisis, la gran pregunta a responder sería: las patologías que están con definición pandémica en el mundo, desde la DBT, la obesidad, las cardíacas, así como las comorbilidades asociadas a ellas, merecen el mismo tratamiento farmacológico e idéntica propuesta de ejercitación física que hasta el presente? Porque lo que se aprecia es que los paradigmas siglo XX que se proponen desde las Ciencias Médicas, desde la Nutrición y desde las Ciencias del Ejercicio suman enfermos, restan salud, intoxican sistemas biológicos y restan calidad y cantidad de vida.