Introducción a la biogénesis mitocondrial estimulada por ejercicio físico

Hoy día, debido a la existencia de gran cantidad de información científica de fácil acceso, es habitual perderse o sentirse mentalmente saturado ante materias tan complejas como son la biología molecular o la bioquímica. Es por ello necesario adquirir poco a poco las bases fundamentales para comprender aquellos procesos celulares que ocurren ante un estímulo, en nuestro caso, el ejercicio físico. Con esta entrada, no se pretende abarcar completamente un tema tan amplio como es la biogénesis mitocondrial, sino que tiene la finalidad de presentar algunos de los elementos más representativos que participan en este proceso y, de una forma sencilla, quizá demasiado simplificada, responder a aquellas preguntas que todos nos hemos podido hacer al iniciarnos en este tema. Finalmente, el lector entenderá porqué esta adaptación es la respuesta predominante ante el estímulo del ejercicio de resistencia o cardiovascular.

Poco a poco la investigación referente a los eventos moleculares que ocurren en la célula tras el estímulo del ejercicio físico adquieren mayor importancia para los especialistas de este sector. Tanto la frecuencia como la intensidad y la duración del ejercicio son factores determinantes para desencadenar una u otra vía de señalización que finalmente genere una serie de adaptaciones en el músculo. Las adaptaciones que sufre la mitocondria en respuesta al estímulo contráctil se conocen generalmente como biogénesis mitocondrial. Este término incluye tanto el aumento en el contenido de mitocondrias por gramo de tejido como el cambio en su composición (1). Ya en el año 1967, Holloszy relacionó este proceso directamente con el estímulo del ejercicio físico, aunque no es el único medio por el cual se desencadena (2). Pero, ¿qué es la biogénesis mitocondrial y por qué ocurre?

Las mitocondrias son aquellos orgánulos celulares encargados de generar la energía química en forma de ATP necesaria para la mayoría de actividades llevadas a cabo en la célula. Un detalle importante que caracteriza a estos orgánulos es la posesión de dos membranas, una interna con invaginaciones o pliegues y otra externa sin estos pliegues. Tanto en el interior de las mitocondrias, como atravesando la membrana interna, existe gran cantidad de enzimas y proteínas. Estas, junto con los intermedios químicos, están implicados en el metabolismo energético y se encargan principalmente de catalizar la oxidación de los nutrientes orgánicos y así transformarlos en energía , principalmente, en forma de ATP. Por otra parte y no menos interesante, las mitocondrias, a diferencia de otras estructuras membranosas, contienen su propio DNA mitocondrial (mtDNA), así como sus moléculas de RNA y sus propios ribosomas. ¿Y qué relevancia tiene esto? Las mitocondrias tienen la capacidad de codificar, es decir, sintetizar parte de las proteínas necesarias tanto para su funcionamiento como para su división, dando lugar a esa “biogénesis mitocondrial” (3, 4).

La biogénesis mitocondrial es un proceso altamente regulado donde, debido al número limitado de proteínas que el mtDNA codifica, es necesaria la intervención del DNA nuclear que codifica para proteínas mitocondriales. Pero, ¿cómo es posible que este proceso se regule de una forma coordinada si los genes necesarios están situados en lugares diferentes? Para ello, existen una serie de moléculas determinadas que hacen de “mensajeros” entre los diferentes compartimentos.

Según se muestra en la revisión llevada a cabo por Hood (2009), los pasos principales en el proceso de biogénesis mitocondrial son los siguientes (5):

- Activación de las reacciones de señalización inducidas por ejercicio.

- Activación de proteínas co-activadoras y factores de transcripción.

- Regulación de genes nucleares que codifican para proteínas mitocondriales.

- Estabilización de los transcritos de mRNA y su traducción a precursores proteicos.

- Transporte de estos precursores al interior de los compartimentos mitocondriales.

- Expresión del mtDNA.

- Ensamblaje de los productos génicos tanto nucleares como mitocondriales en complejos con múltiples subunidades dentro del retículo.

Como se trata de entender un proceso tan complejo, es necesario estudiar poco a poco las principales moléculas que intervienen en él y de esta forma ir estructurando una especie de mapa conceptual que ayude a comprender un tema tan maravilloso y sorprendente. Por tanto, sólo presentaremos algunas de las proteínas que participan en el proceso de regulación y que estarían incluidas en el apartado remarcado en negrita entre los pasos descritos por Hood.

Los principales reguladores de la biogénesis mitocondrial conocidos hasta ahora, pero no los únicos existentes, son los factores de transcripción Nuclear Respiratory Factor-1 y 2 (NRF-1 y NRF-2) y mitochondrial transcription factor A (Tfam) y el co-activador transcriptional peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) ( 6-9).

Pero definamos primero el concepto de “factor de transcripción” y el de “co-activador de la transcripción”.

Un factor de transcripción, de forma muy simplificada, es una proteína capaz de unirse a una región determinada del DNA para regular la transcripción, ya sea activándola o inhibiéndola. Por otra parte, un coactivador transcripcional es una proteína que actúa indirectamente, es decir, sin unirse al DNA, pero siendo intermediario fundamental entre los diferentes factores de transcripción y las moléculas necesarias para iniciar el proceso de la transcripción. Estos dos tipos de proteínas, junto con otras de las que no hablaremos hoy, son las que hacen posible que la RNA polimerasa pueda llevar a cabo su función (transcripción).

Tras esta aclaración, será más sencillo comprender qué son y cómo actúan los factores y el coactivador de la transcripción mencionados anteriormente.

Wu, 1999

Los Nuclear Respiratory Factor 1 y 2 (NRF-1/2) son proteínas implicadas en el control de la transcripción de los genes que codifican para proteínas mitocondriales en el interior del núcleo. El Mitochondrial Transcription Factor A (Tfam) también ejerce una función similar a los anteriores, pero la diferencia es que se sintetiza en núcleo y lleva a cabo la regulación sobre los genes de la mitocondria.

Por otra parte, el coactivador Peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1α o más conocido como PGC-1α, es una molécula implicada principalmente en la regulación de vías relacionadas con el metabolismo oxidativo mitrocondrial y la homeostasis de lípidos, glucosa y energía. Es un coactivador de moléculas como PPARγ, del cual deriva su nombre, y en especial se encarga de ayudar a determinados factores de transcripción, como son los mencionados NRF-1/2, a unirse a regiones concretas de los genes nucleares encargados de codificar para proteínas mitocondriales y así aumentar su actividad. De una forma más sencilla, podríamos decir que PGC-1α es la proteína que ayuda a que NRF-1/2 se unan al lugar adecuado de los genes que sintetizan proteínas destinadas a la mitocondria. ¿Y que tipo de proteínas pueden ser estas? Algunas de estas proteínas sintetizadas a partir de DNA nuclear son componentes de la cadena de transporte electrónico, transportadores de membrana mitocondrial, citocromo c y, mencionado anteriormente, Tfam. ¿Y cuál es la importancia de este factor? Tfam regula la expresión de los genes mitocondriales gracias a la translocación, es decir, la movilización al interior de la mitocondria, a través de una serie de transportadores. Parece ser un factor clave en la respuesta de aumento en la expresión de genes mitocondriales y en la capacidad oxidativa observada tras la biogénesis mitocondrial inducida por la actividad contráctil. Se ha visto que el ejercicio es capaz de aumentar la expresión y función de Tfam tanto en músculo animal como humano (6), así como también se ha demostrado este mismo aumento de expresión para NRF-1 en ratón (9).

Por tanto, PGC-1α puede, de forma coordinada, regular la transcripción tanto de los genes nucleares como mitocondriales involucrados en la biogénesis mitocondrial.

Adhihetty, 2013

Pero, ¿por qué la biogénesis mitocondrial se relaciona con el ejercicio de resistencia más que con el ejercicio de fuerza? Bien, se ha comprobado que PGC-1α está presente en aquellos tejidos con gran capacidad de sistemas mitocondriales como son el músculo cardíaco, tejido adiposo marrón, riñón y músculo esquelético de activación lenta. La expresión de los genes PGC-1α es rápidamente inducido por exposición a frío, ejercicio agudo y ayuno, situaciones fisiológicas que aumentan la demanda a la mitocondria de energía en forma de calor o ATP (11-13). Se ha visto que en músculo esquelético, en reposo, hay ciertos niveles de PGC-1α en el citoplasma el cual, gracias al estímulo del ejercicio, es activado y movilizado al interior del núcleo donde actúa como coactivador de los factores de transcripción, tanto NRF-1/2 como otros, para la síntesis de proteínas mitocondriales, siendo esta la primera fase de la biogénesis mitocondrial. El factor de transcripción myocyte enhancer factor-2 (MEF2), es otra de las proteínas que se sintetizan y que actúan en la segunda fase del proceso ya que se une y activa el promotor de PGC-1α aumentando la transcripción y por tanto la expresión de dicha proteína, amplificando el proceso (14). El proceso se autorregula positivamente.

Estos procesos celulares pueden resultar algo tediosos al principio debido a la complejidad que los caracteriza, pero una vez se desglosan y se comienzan a entender, las respuestas al ejercicio adquieren más sentido y un porqué.

Laura Sánchez Guillén

Dpt. de investigación en Microbiología y Biología Molecular

Hospital General Universitario de Elche

Juan Ramón Heredia Elvar

Guillermo Peña

Víctor Segarra

REFERENCIAS

1. Hood DA, Irrcher I, Ljubicic V, Joseph AM. Coordination of metabolic plasticity in skeletal muscle. J Exp Biol. 2006 Jun;209(Pt12):2265-75.

2. Holloszy JO. Biochemical adaptations in muscle. Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and respiratory enzyme activity in skeletal muscle. J Biol Chem. 1967 May 10;242(9):2278-82.

3. Nelson L.D, Cox M.M. Lehninger Principios de Bioquímica. 2001. 3 edición. Ed. Omega.

4. Lewin B. Genes VIII. 2004. 8 Edición. Ed. Pearson Prentice Hall.

5. Hood DA. Mechanisms of exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle.
Appl Physiol Nutr Metab. 2009; 34(3): 465-72. doi: 10.1139/H09-045.

6. Gordon JW, Rungi AA, Inagaki H, Hood DA. Effects of contractile activity on mitochondrial transcription factor A expression in skeletal muscle. J Appl Physiol. 2001; 90(1): 389-96.

7. Pilegaard H, Saltin B, Neufer D. Exercise induces transient transcriptional activation of the PGC-1α gene in human skeletal muscle. J Physiol. 2003; 546(Pt 3): 851–858.

8. Baar K, Wende AR, Jones TE, Marison M, Nolte LA, Chen M, Kelly DP, Holloszy JO. Adaptations of skeletal muscle to exercise: rapid increase in the transcriptional coactivator PGC-1. FASEB J. 2002; 16(14):1879-86.

9. Murakami T, Shimomura Y, Yoshimura A, Sokabe M, Fujitsuka N. Induction of nuclear respiratory factor-1 expression by an acute bout of exercise in rat muscle. Biochim Biophys Acta. 1998 Jun 5;1381(1):113-22.

10. Adhihetty PJ, Irrcher I, Joseph AM, Ljubicic V, Hood DA. Plasticity of skeletal muscle mitochondria in response to contractile activity. Exp Physiol. 2003 Jan;88(1):99-107.

11. Kelly DP, Scarpulla RC. Transcriptional regulatory circuits controlling mitochondrial biogenesis and function. Genes Dev. 2004 Feb 15;18(4):357-68.

12. Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC, Spiegelman BM. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999; 98(1): 115-24.

13. Lin J, Wu H, Tarr PT, Zhang CY, Wu Z, Boss O, Michael LF, Puigserver P, Isotani E, Olson EN, Lowell BB, Bassel-Duby R, Spiegelman BM. Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibres.Nature. 2002 Aug 15;418(6899):797-801.

14. Wright DC, Han DH, Garcia-Roves PM, Geiger PC, Jones TE, Holloszy JO. Exercise-induced mitocondrial biogenesis begins before the increase in muscle PGC-1alpha expression. J Biol Chem. 2007; 282(1):194-9.