​La AMPK y su multifunción

En el metabolismo energético, el control proteico y el tamaño muscular

Jorge Roig (Octubre 2018)

Toda actividad contráctil genera una demanda funcional que tiene potenciales respuestas adaptativas, las que se pueden observar como cambios en el tamaño del músculo, en la velocidad de la contracción, en la capacidad para generar fuerza, en la cualificación de su aptitud aeróbica para superar niveles de fatiga metabólica, etc. En todos los casos mencionados, hay eventos que comprometen diferentes vías de señalización que están activadas o reprimidas y que impactan en las rutas metabólicas así como en la transcripción y traducción de los genes asociados al ejercicio.

Es de alta importancia, para mantener la actividad muscular, que las concentraciones de ATP se mantengan constantes, algo que demanda una gran tarea de los metabolismos energéticos toda vez que el recambio de ATP puede aumentar más de 100 veces en situación de ejercicio. Bajo estas condiciones, y tal como lo señala Gowans, los ratios AMP/ATP y ADP/ATP se elevan significativamente, lo que conduce a la activación de la AMPK ( Gowans G. J., , Hardie D. G. AMPK: a cellular energy sensor primarily regulated by AMP.Biochem. Soc. Trans. 2014).

Se conoce a la AMPK como el sensor energético intracelular que garantiza el mantenimiento de las reservas de energía a través de la regulación de las vías anabólicas y catabólicas. En este punto, se ha demostrado que esta proteína activa el transporte de glucosa y la oxidación de ácidos grasos al tiempo que inhibe la actividad de la glucógeno sintasa y la síntesis de proteínas (Jørgensen S. B., et al. The α2-5'AMP-activated protein kinase is a site 2 glycogen synthase kinase in skeletal muscle and is responsive to glucose loading. Diabetes 53 2004). Junto a esto, además se ha visto que la actividad crónica de la AMPK estimula la biogénesis mitocondrial, esto es, acciona sobre el crecimiento y la multiplicación de mitocondrias así como los componentes metabólicos asociados a esta organela (Zong H., et al. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2002).

Distintos trabajos han aportado datos de relevancia respecto de la activación de la AMPK asociada a la intensidad del ejercicio. Así por ejemplo, Wojtaszewski y su equipo advierten que la AMPK se activa solo a intensidades mínimas del 60% del VO2max. (Wojtaszewski J. F.,et al. Isoform-specific and exercise intensity-dependent activation of 5′-AMP-activated protein kinase in human skeletal muscle. J. Physiol. 528, 2000). Sin embargo es de resaltarse que el mismo autor en un trabajo posterior comprueba que intensidades de entre 30% y 40% del VO2max llevado hasta el agotamiento también la activa (Wojtaszewski J. F. P., et al. Dissociation of AMPK activity and ACCbeta phosphorylation in human muscle during prolonged exercise. Biochem. Biophys. Res. Commun. 298,2002). Esto último ha orientado hacia la hipótesis que la duración del ejercicio también podría conducir a su activación si la misma fuera suficientemente prolongada aunque la intensidad fuera baja.

Se ha estudiado bastante a los mecanismos que accionan sobre la síntesis de proteínas musculares, habiendo suficiente evidencia que dos moléculas al menos participan activamente en esta situación anabólica: la mTORC1 (favorece la síntesis) y la TSC2 (inhibe a la mTORC1 y con ello frena el anabolismo). Interesantemente, la AMPK puede fosforilar el complejo mTOR inhibiendo con ello su actividad anabólica y también actúa sobre la TSC2, logrando el mismo cometido inhibidor, ya de una forma indirecta pero absolutamente efectiva. Finalmente otra inhibición del anabolismo proteico lo logra al fosforilar otra proteína, la denominada Raptor, frenando esta acción también a la mTORC1 (Gwinn D. M., et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol. Cell 30 2008).

Se conoce que el AMPK, como se dijo, regula la degradación de las proteínas musculares, lo que ayuda fuertemente para aportar aminoácidos de manera de garantizar la producción de energía. Hay condiciones orgánicas en donde el músculo esquelético suministra los denominados aminoácidos gluconeogénicos, como es el caso especial de la alanina,con el objetivo primario de mantener los niveles de glucosa en sangre en situación de privación prolongada de alimentos, hecho ya documentado hace varias décadas por Felig y colegsas (Felig Pet al. Alanine: key role in gluconeogénesis. Science 167 1970). En este punto, Bujak y su equipo dieron evidencia recientemente que la AMPK participa activamente en esta actividad, documentando que el ciclo de glucosa-alanina está regulado por esta proteína quinasa en el músculo esquelético. De esta manera, aumenta la producción de alanina para la gluconeogénesis hepática de forma de evitar la hipoglucemia durante la privación de alimentos (Bujak A. L. , et al. AMPK activation of muscle autophagy prevents fasting-induced hypoglycemia and myopathy during aging. Cell Metab. 21 2015).

Otro punto que merece su consideración es que situaciones como la inanición, el ejercicio físico y la hipoxia afectan fuertemente la función mitocondrial, lo que conduce inexorablemente a la producción de grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS), perjudicando con ello a las proteínas, los lípidos de membrana, así como el ADN y la misma resíntesis de ATP por deterioro de la referida organela. Sobre esto Toyama documentó recientemente que la AMPK desencadena un fenómeno denominado mitofagia, que representa el proceso de eliminación de mitocondrias disfuncionales con lo que de alguna manera garantiza la preservación del músculo esquelético evitando aun más su daño por los ROS, pero también estimula la neoformación de mitocondrias, lo que es conocido como biogénesis mitocondrial (Toyama E. Qet al. AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress. Science 351, 2016).

Anteriormente se documentó que la actividad de mTORC1 está regulada por AMPK, quien a través de la proteína TSC2 inhibe la actividad de mTOR, tal como lo señalan Inoki y su equipo (Inoki K., et al. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 115, 2003). Pero también puede inactivarla por otros caminos de señalización molecular directamente, evitando el inicio de la traducción de las proteínas, o sea en la etapa final de la formación de estas. Así, y como puede advertirse, la AMPK tiene un rol muy importante en el control del crecimiento muscular, siendo relevante en el recambio de proteínas musculares y en el control de la síntesis de ellas en condiciones de alta demanda de energía, como acontece en condiciones de ejercicio, bajo estados de restricción calórica, así como en fases de regeneración muscular y reparación.

El conocer cuándo y cómo actúa o puede ser activada la AMPK bajo determinadas formas de ejercicio y/o en definidas estrategias dietarias debiera ser un imperativo, porque su desconocimiento podría poner a la persona no solo lejos de la conquista de los objetivos buscados, también frente a un estado de deterioro muscular nada deseable.