La lipotoxicidad como detonante de la pérdida de fibras rápidas en el camino de la vejez

Cada vez más frecuentemente los estudios que tratan el proceso de envejecimiento muscular reparan que el deterioro funcional del mismo, esto es, la pérdida de la calidad muscular, define mucho mejor al problema que la reducción cuantitativa per se, o sea que la misma sarcopenia.

Varios trabajos desarrollados muy recientemente sobre el déficit en la función muscular han analizado el impacto de la acumulación de grasas en el interior de las fibras del músculo, sugiriendo que la miosteatosis, representada por el depósito de lípidos alrededor y dentro de los miocitos, puede desempeñar un papel en el desarrollo del referido déficit.

Respecto de lo anterior, merece un espacio revisar cuestiones en cuanto a la clase de fibras que lo forman. Como se sabe, las hay “tipo I” comúnmente llamadas lentas (ST), y las “tipo II” denominadas rápidas (FT). Entre varias características que las diferencian, el perfil metabólico específico o mixto las distingue suficientemente: más glucolítico (tipo II) usando glucosa como recurso energético, o más oxidativo (tipo I) utilizando lípidos como sustrato, si bien ello tiene connotaciones aclaratorias que permiten expresar la posibilidad de que ambos tipos fibrilares puedan metabolizar cualquier macronutriente con ese fin, incluido allí el catabolismo de las proteínas (Janssen I, Ross R. Linking age-related changes in skeletal muscle mass and composition with metabolism and disease. J Nutr Health Aging. 2005).

La literal invasión desmedida y patológica de grasas al músculono diferencia el tipo de fibras que alcanzará, lo que conduce a un fenómeno denominado lipotoxicidad o miosteatosis. Justamente ella está siendo especialmente analizada al presente toda vez que el envejecimiento muestra una tendencia a la lipotoxicidad, una reducción de las FT y un sostenimiento de las ST, lo que podría deberse a que estas últimas están debidamente preparadas para combustionar los lípidos y las FT mucho mejor lo hacen con la glucosa debido a una maquinaria metabólica más enriquecida y mejor diseñada para este combustible energético. La diferencia se puede explicar porque desde sus orígenes las ST tienen una dotación mitocondrial mucho mayor y junto a ella todo el conjunto de enzimas y transportadores que satisfacen idóneamente la metabolización de ácidos grasos (AG).

El estrés al cual se someten las FT bajo un efecto lipotóxico, con las consecuencias deletéreas que ello tiene sobre la misma fibra, es demostrado por estudios en los cuales se ha aportado una alimentación con alto contenido de grasas. Estos han evidenciado que las ST tienen mucho mejor respuesta para lidiar con la llegada masiva de AG que las FT. A ello debe agregársele que los tipos de fibra muscular muestran diferencias en la sensibilidad a la insulina, algo que suma o resta a la hora de analizar el metabolismo de las grasas y azúcares (Albers PH, et al. Human muscle fiber type-specific insulin signaling: impact of obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2015).

Que la fibra muscular sea invadida por grasa puede tener consecuencias letales para la misma, porque es bien conocido que ellas expresan una elevada cantidad de las llamadas adipoquinas, como IL-6, IL-1α, TNF-α entre otras, las que tienen un impacto fuertemente inflamatorio y como tal dañino sobre el propio músculo, pero también afectando a otros órganos y tejidos (Trim W, et al. Parallels in immunometabolic adipose tissue dysfunction with ageing and obesity. Front Immunol. 2018).

Uno de los cambios notorios que puede generar la lipotoxicidad en las fibras musculares es el impacto que tiene sobre las proteínas contráctiles y a nivel del retículo sarcoplásmico perjudicando el tránsito de calcio a través del mismo. Ambas afecciones acaban comprometiendo la función del sarcómero (Funai K, et al. Skeletal muscle phospholipid metabolism regulates insulin sensitivity and contractile function. Diabetes. 2016). Así por ejemplo, la estructura de las unidades sarcoméricas pueden verse comprometidas por cambios en la cadena pesada de miosina, en la troponina, y también en la α-actinina y desmina, conduciendo a alteraciones que llevan a una fibra FT a convertirse en ST inclusive. Como es obvio, esto perjudica la calidad de la contracción al producir una disminución de la contractilidad de la fibra, tanto en la producción de fuerza y potencia como en la velocidad de contracción.

De resaltar es que la lipotoxicidad acaba por producir fibrosis, lo que a su vez se ha visto tornar a la fibra más proclive a lesiones, independientemente de que la afecte en su función contráctil y de rendimiento, como se dijo. Agravando el cuadro, este impacto lipotóxico produce estrés al nivel del retículo sarcoplásmico (RS) debido a una elevada producción de radicales libres dee oxígeno (ROS), tal como lo han manifestado Silvestri y colegasrecientemente (Silvestri E, et al. 3,5-Diiodo-L-thyronine affects structural and metabolic features of skeletal muscle mitochondria in high-fat-diet fed rats producing a co-adaptation to the glycolytic fiber phenotype. Front Physiol. 2018).

La acumulación de ROS aumenta la peioxidación de lípidos y ello genera interrupción de la membrana celular, con todas sus implicancias. En este aspecto, considerar el estrés del RS es fulcral porque ello afecta gravemente la producción de proteínas ya que, como se sabe, allí se concretan etapas centrales de la construccuión de proteínas como es su plegamiento,. Esta situación acaba por mostrar una disminución en la síntesis de ellas con el resultado final de que las fibras musculares se tornen incapaces de eliminar las proteínas mal plegadas (Weiss R, et al. IL-24 sensitizes tumor cells to TLR3-mediated apoptosis. Cell Death Differ. 2013).

Es justamente por lo anterior que, colectivamente, el impacto nocivo que puede generar la lipotoxicidad a través de la generación exagerada de ROS celulares y la inflamación fibrilar consecuente, favorece el deterioro de la FT relacionado con la edad y, con ello, de una mayor patogenia.

Un punto también para considerar esque la intoxicación grasa de las FT alcanza a la regeneración fibrilar porque esta condición alcanza a las células satélite (CS). Sobre esto, hay evidencia que existe una disminución en el contenido de CS en situación de lipotoxicidad, la que normalmente está asociada o precede a la atrofia (Brack AS, et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science. 2007). De relevancia es que esta reducción está asociada al envejecimiento en cuanto al contenido de CS, mostrándose que la atrofia es mayor en las fibras tipo II que en las fibras tipo I (Verdijk LB, et al. Satellite cell content is specifically reduced in type II skeletal muscle fibers in the elderly. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007).

Por lo dicho antes, la capacidad de regeneración de las FTse ve comprometida en presencia de un exceso de lípidos. Así, el estrés lipídico dentro de las fibras tipo II impulsa su atrofia a al comprometer la capacidad regenerativa de las CS satélite y así como a los factores clave asociados con los procesos de varios pasos antes mencionados.