​Moduladores Selectivos del Receptor de Andrógenos (SARM)

La acción de ciertas hormonas como las esteroideas logran su efecto gracias a su contacto con receptores ubicados en el citoplasma celular. De esta manera el ligando (la hormona) y su receptor procuran el núcleo celular de forma de impactar en el gen diana logrando así la respuesta deseada. El anabolismo proteico, por caso, también es la consecuencia de esta asociación.

Las hormonas sexuales masculinas (la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT)), median sus acciones a través del receptor androgénico (RA) y por ello asociado a los caracteres sexuales secundarios, aunque también tiene los de impacto anabólico. De igual manera existen otros miembros de la familia de receptores nucleares de hormonas esteroideas, los que incluyen el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP), el receptor de glucocorticoides (RG) y el receptor de mineralocorticoides (RM).

Comprender la multiplicidad de efectos que se asocian a la sensibilización del RA por las hormonas es de relevancia, en función a que ello puede estar asociado a lo procurado o tener efectos tan indeseados como altamente negativos a la salud. Así por caso, los RA tienen acciones diversas que apuntalan varios sistemas, como el reproductivo, el musculoesquelético, el cardiovascular, entre otros no menos importantes. Pero también la señalización del mismo puede involucrarse en el desarrollo de diversos tumores como el de próstata, vejiga, hígado, riñón y pulmón (Tan MH, et al. Androgen receptor: structure, role in prostate cancer and drug discovery. Acta Pharmacol Sin. 2015).

Una preocupación que abarca un amplio rango de receptores es que muchas veces responden al mismo ligando pero generando respuestas no buscadas. Esta falta de especificidad acaba por mostrarlos promiscuos al responder al mismo ligando pero con respuestas no queridas o al menos no buscadas. Y ello se agrava cuando se aprecia además que responden a hormonas naturales, pero también a moléculas sintéticas producidas en laboratorios con objetivos farmacológicos.

En lo que hace al carácter no selectivo de la acción del ligando a su receptor, sirve como ejemplo el hecho de que los estrógenos tienen efectos beneficiosos en los huesos y el cerebro, pero también tienen otros que son estimuladores del crecimiento en útero y las glándulas mamarias (Burns KA, Korach KS. Estrogen receptors and human disease: an update. Arch Toxicol. 2012). Justamente esto último puede tener un final no deseado, tal como lo describe Burns y colegas, porque si bien el estradiol, principal estrógeno circulante, ayuda en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, también puede causar hiperplasia mamaria y uterina (Burns KA, Korach KS. Estrogen receptors and human disease: an update. Arch Toxicol. 2012). Y esto es así porque quien finalmente define la acción final del ligando es el tejido diana y no la hormona.

Es justamente por lo anterior que los investigadores ayudaron al desarrollo de los genéricamente denominados moduladores selectivos de receptores (SRM), consiguiendo con estos la activación específica de los receptores del tejido diana. Y en orden a su descubrimiento, los primeros en conocerse fueron los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) y varios años después los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM). A estos últimos los veremos acá porque últimamente se han convertido en un centro de interés especial, fundamentalmente en aquellos deseosos de su crecimiento muscular rápido y significativo, asociado a la reducción del tejido graso.

Admitiendo que los andrógenos son de alta relevancia en el desarrollo de varios órganos y tejidos y que su administración exógena es bastante promovida, no menos cierto es que tienen el potencial de desarrollar patología prostática, cardíaca y hepática, por lo que están desaconsejados, negando el uso por sus riesgos en las dislipidemias, en las hepatopatías y en casos de hipertrofia prostática benigna, entre otras.

La búsqueda de agonistas selectivos de los RA en tejidos concretos, pero sin impacto en otros que podrían conducir a una patología o eventualmente agravarla, llevó a la conquista de los SARM no esteroideos, los que tienen la capacidad de activar el RA en músculos y huesos. El beneficio que esto tiene es de relevancia porque en principio el abordaje de patologías donde está afectado el tejido muscular y/o el óseo encuentra en los SARM una alternativa esperanzadora. Además, y como era de esperar, el desarrollo de estos moduladores persigue el beneficio accesorio de evitar los efectos virilizantes de los andrógenos esteroideos. Y esto, concretamente, porque las mujeres al igual que los hombres padecen de osteoporosis, sarcopenia, y caquexia, por lo que un SARM podría ser una valiosa arma también en las padecientes de estas patologías, pero sin los efectos virilizantes que necesariamente acompañan a los esteroides androgénicos.

En el marco estricto de la salud, es de considerar que la pérdida de masa muscular asociada casi inexorablemente a la disminución de la función física, favorece fuertemente al agravamiento de numerosas patologías. El cáncer, y la caquexia asociada al mismo, son dos patologías que producen una pérdida de masa muscular sin opciones de tratamiento farmacológico, como lo adviertenWallengren y colegas, llevando dicha disminución a un aumento significativo de morbilidad y mortalidad (Wallengren O, et al.. Loss of muscle mass in the end of life in patients with advanced cancer. Support Care Cancer. 2015). Y en este punto, Liu y su equipo afirman que la masa muscular se correlaciona directamente con la supervivencia en pacientes con cáncer (Liu J, et al. Decreased Skeletal Muscle Mass After Neoadjuvant Therapy Correlates with Poor Prognosis in Patients with Esophageal Cancer. Anticancer Res. 2016).

Respecto de lo anterior, y a pesar de haberse demostrado que los SARM son eficaces para mejorar los modelos preclínicos múltiples de desgaste muscular, la realidad es que al momento la enorme mayoría de los estudios no han superado la fase I de las 4 que obliga la investigación, (existen no más de 3 en fase III con resultados no consistentes), por lo que no ofrecen certezas en varios puntos y por ello no se aconseja su utilización en humanos al presente. El más prometedor, aunque aun está en fase III y por ello no aprobado su consumo en humanos por la FDA (Food and Drug Administration), es Enobosarm (mayoritariamente comercializado como Ostarine), que ha dado muestras de mejoras significativas en el perfil muscular, en la ganancia de fuerza y en la reducción del tejido graso tanto en sujetos sanos como en quienes padecen ciertos cánceres y en dosis suficientemente probadas. Como es de imaginar, en el mundo del deporte los SARM se usan desde años, aunque la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) los prohibió hace ya una década. El fútbol americano, con control antidoping,ya ha mostrado sus deportistas con Enabosarm, y en deportes donde no existe esa reglamentación que prohíbe su uso, sus cultores encuentran en Internet a la venta una oferta casi ilimitada del químico. Lamentablemente para los potenciales compradores, estudios sobre la confiabilidad de estos que se venden en internet (Van Wagoner R. Et al. Chemical Composition and Labeling of Substances Marketed as Selective Androgen Receptor Modulators and Sold via the Internet, JAMA 2017) muestra que un elevado número no contiene la cantidad del producto que informa la etiqueta, otros no tienen siquiera el producto y contienen además varios que en ella no están mencionados, también se encuentran los que poseen cantidades mínimas no efectivas del SARM, los portadores de otros fármacos no aprobados y los que además tenían sustancias reconocidas como prohibidas que no figuran en el etiquetado.