​Resveratrol, metformina y síntesis proteica muscular

Cuando las drogas practican el entrenamiento concurrente, y pierde el músculo.

Que la inteligencia biológica no juega a “prueba y error” vive dando sobradas evidencias. Las diferentes moléculas que se asocian para concretar la llegada de un estímulo a destino es todo un claro ejemplo. Y es tan evidente el sincronismo, que cuando una vía hace su participación, la otra entra a boxes a la espera de que le den la orden de salir a escena, algo que ocurrirá cuando advierta que la primera se inhibió para dejarla actuar.

Repasando conocimientos recientes, está muy bien documentado el grave problema de salud que representa la sarcopenia, la que ya ha tomado el formato de enfermedad y se encuentra nomenclada internacionalmente con la identificación M62.84 desde el 1 de octubre de 2016. El saberse que esta se encuentra instalada en todas las personas adultas mayores, sin excepción, y el hecho de que la expectativa de vida esté aumentando en forma ostensible, ayuda a definir una realidad por demás preocupante: el mundo cada vez estará más poblado de sujetos viejos con problemas de salud propios de esta fase etaria, y entre estos, la sarcopenia y dinapenia. Lo interesante a plantearse es que no todas las enfermedades serán padecidas por las personas de edad avanzada, pero de la sarco-dinapenia nadie estará protegido ni podrá escapar.

En esta realidad, y seguramente tratando (y solo eso) de atender la patología central pero no de revertirla, el resveratrol (RSV) y la metformina (MFM), con diferentes objetivos, hacen su aparición en la medicina para ayudar al enfermo a que continúe igual pero no se de cuenta. Porque ese es el fin último en las estrategias al tratar muchas patologías, mantener un estado que no se altere demasiado, ni para un lado ni para el otro.

Respecto del RSV, es conocido el positivo efecto que tiene sobre la inflamación y también su acción sobre las células tumorales (Chung J. Het al. Resveratrol as a calorie restriction mimetic: therapeutic implications. Trends Cell Biol 22, 2012). De destacar es que la acción del RSV se ciñe mucho sobre su poder para favorecer la autofagia, proceso este que consiste en eliminar organelas, proteínas o componentes celulares dañados, así como incluso proporcionar energía en condiciones de inanición.

Sin dudas que provocar la autofagia es un hecho celular suficientemente importante como para desear que en ciertas condiciones se desencadene, ya que por este medio se acciona sobre la conocida inflamación crónica de bajo grado, sobre el estrés oxidativo y sobre las células cancerosas. Aquí el RSV actúa y ello bien puede ser de alto valor. Sin embargo, al igual que la MFM, tiene una acción determinante sobre la mTOR, más concretamente sobre su subunidad mTORC1, proteína quinasa a la que inhibe (Widlund A. L., et al. mTOR: more targets of resveratrol? Expert Rev Mol Med 15, e10 2013). Y esta no es tan solo una tarea más que le cabe, en verdad es un efecto que debe ser visto en la dimensión de “daño colateral” que acaba en la inhibición de la síntesis proteica muscular.

Al inicio expresaba que cuando una vía biomolecular se activa, la antagónica se inhibe. Tal el caso del RSV al vincularse con la mTORC1, porque justamente esta proteína inhibe la autofagia. Así, al limitar el RSV a esta quinasa, este garantiza concretar el proceso autofágico para el cual la biología la ha aceptado.

Como puede imaginarse, conocer estas señalizaciones biomoleculares no es un pequeño proyecto para los que trabajamos con el tejido muscular, porque cuando se indican ciertas estrategias mirando solo una cara del prisma, muy probablemente el descuido de no observar las restantes nos haga creer que han solucionado un problema. Y aquí seguro, lo agravaron.

Si recordamos que la MFM tiene la misma función inhibitoria sobre la mTORC1, entonces podemos comprender que la realidad es la misma a la hora de atender ciertas patologías con este modelo de drogas, porque brindan soluciones por un lado y antagonizan a un dado nivel por el opuesto, los que nos pone bastante más cerca de la irresolución del problema central, generando nuevas dependencias a otras tantas drogas. Un verdadero círculo, tan vicioso como perverso, donde el feedback no solo es negativo sino que muchas veces tiene cómplices que lo producen, pero no se hacen cargo.

Es para recordar que la autofagia puede ser inducida fácilmente bajo condiciones de hambre, instancia donde se detecta la caída del aporte energético y momento en que la mTOR se inhibe, al igual que el IGF-1 (de enorme potencia anabólica proteica), y se activa fuertemente la AMPK. Esto explica a las claras el por qué de la necesidad de asociar CHO a la ingesta de un suplemento proteico dado que ello garantiza también el potenciamiento de la descarga de insulina y del referido factor, sumando así otras poderosas hormonas anabólicas al efecto deseado.

Resulta de interés destacar acá que justamente tanto el RSV como la MFM actúan idénticamente en la señalización celular que ante la carencia energética. Una de las proteína-quinasa que regula la autofagia para que esta no se desencadene en condiciones de normalidad, como se dijo, es la mTOR, pero también otro mecanismo para la eliminación de proteínas es el sistema ubiquitin-proteasoma.

Cuando de la síntesis proteica muscular se trata, y muy especialmente cuando se procura la hipertrofia del músculo, las tasas globales de síntesis de proteínas deben superar las de degradación. Aquí el rol protagónico lo tienen dos vías de señalización principales que controlan dicha síntesis: 1) la vía IGF1-Akt-mTOR, que acciona sintetizando proteínas, y 2) la vía de la miostatina, actuando como un regulador negativo. De esta manera, se inhibe por este camino al principal sistema degradatorio de las proteínas musculares, el de la ubiquitin-proteasoma.

Nuevas líneas de investigación van dando algunas visiones que a la luz del conocimiento que actualmente existe, dan mucha sombra al mismo, hasta el punto de opacarlo. Así por caso, los defensores del RSV y de la MFM, cada una aplicada en su eficacia sobre ciertas problemáticas orgánicas, no logran dar respuesta a fenómenos que están siendo fuertemente documentados al presente. Así y relativamente a esto, hay evidencia de que el envejecimiento está asociado a la pérdida del equilibrio entre la síntesis y la producción de proteínas, esto es, la proteostasis, proceso en el que está involucrada directamente la mTOR para mantenerlo (Zhang C, Cuervo AM. Restoration of chaperone-mediated autophagy in aging liver improves cellular maintenance and hepatic function. Nat Med. 2008). Y este es un punto de sumo interés a considerar porque aquí está implicada la sarcopenia. De esta manera, si la acción del RSV y la MFM está asociada a la longevidad, alguien deberá recordar a la masa muscular, porque 1) su pérdida tiene vínculos directos con la cantidad y calidad de vida, 2) ella en sí misma es definida como una enfermedad, y 3) la inhibición de la mTOR acelera la pérdida de la proteostasis a favor del catabolismo proteico.

Acá entonces, admitir la misma ciencia que la pérdida de la proteostasis es un proceso que se instala con el envejecimiento mismo, y ello se vincula con el deterioro orgánico en un fenómeno que acaba con la vida, merece una mirada más profunda que excede la lectura parcial de una supuesta serie de beneficios del RSV y la MFM, porque estos se terminan cuando lo que se pierde es músculo y fuerza. Quizás sea hora de pensar que el entrenamiento de la fuerza muscular, un enérgico activador de la mTOR, no acciona en dirección opuesta al del RSV y la MFM, porque opera sobre el sostenimiento de la proteostasis, no va en contra de la biogénesis mitocondrial, ni multiplica células cancerígenas, hasta lucha contra ellas.