¿Como se genera la Enfermedad Coronaria?

¿Como se genera la Enfermedad Coronaria?

Fisiopatología de la Enfermedad Coronaria:

Han sido ampliamente descriptas, en los tratados correspondientes, dos teorías del origen de la enfermedad coronaria, la lipídica y la tromboembólica, actualmente sin embargo y a la luz de los más recientes descubrimientos podemos afirmar que ambos conceptos pueden integrarse en una única hipótesis, la multifactorial que se manifiesta en un contexto anatómico y funcional actuando sobre un endotelio disfuncionante.

Dicha alteración la llamamos “disfunción endotelial”.

El endotelio es una delgada membrana unicelular compuesta por múltiples células, por su funcionamiento e importancia se comporta como un verdadero órgano parácrino y autócrino, constituyendo un sistema metabolicamente activo, que si pudiera ser disecado, su superficie alcanzaría a cubrir un área aproximado de 150 m2 y su peso superaría al del hígado.

En la década pasada, cuando se hablaba de endotelio se pensaba únicamente en las grandes arterias de conductancia, sin embargo siguiendo el criterio actual debemos ampliar nuestra visión hacia dos nuevos conceptos, 1ro. La generalizada localización de las células endoteliales y 2do. Su origen y capacidad regeneradora.

En relación al primer concepto, sabemos que pequeños vasos presentes en la adventicia arterial, llamados vasa vasorum, están compuestos también por una delgada membrana endotelial, que su superficie supera en setenta veces la de las células endoteliales del vaso huésped y que los mismos juegan un rol protagónico en parte del período evolutivo de la placa de ateroma (ver mas adelante), por lo tanto su disfunción (disfunción adventicial) condiciona también el rumbo tomado por el proceso aterosclerótico. (Yun, 2005)

El segundo aspecto se refiere al origen de las células endoteliales, la membrana endotelial se encuentra sometida, durante el transcurso de la vida a constantes procesos de injurias bioquímicas y mecánicas.

Los trabajos de J. Hill y colaboradores del NHLBI (Hill, 2003) sugieren que las células madre (Stem Cells) de la médula ósea y sus derivadas células precursoras endoteliales (endotelial precursor cells) tienen la capacidad de reparar la injuria vascular jugando un rol trascendente en el proceso de regeneración del endotelio dañado (Reendotelización). (Laufs, 2004) como así también en los complejos procesos de angiogénesis y arteriogénesis.

Este endotelio al cual podemos considerar como ya dijimos un verdadero “órgano” mantiene la homeostasis a) modulando el tono vascular, b) controlando la respuesta inflamatoria y la capacidad de la respuesta autorreparadora a la injuria local, c) regulando el transporte de solutos al interior de las células de la pared de los vasos sanguíneos, el crecimiento celular local y la deposición de la matriz extracelular y finalmente d) protegiendo a los vasos sanguíneos de potenciales consecuencias deletéreas producto de sustancias y/o células que se encuentran presentes en el torrente circulatorio.

También el endotelio tiene una participación activa en los procesos trombogénicos y fibrinolíticos, regulando esta última actividad mediante el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y su inhibidor, estableciendo un balance entre el activador y el inhibidor determinando la capacidad fibrinolítica de los vasos sanguíneos.

El endotelio se encuentra bajo tres fuerzas que condicionan su normal funcionamiento, ellas son: 1) la presión de rozamiento del flujo sanguíneo (shear stress), 2) la presión hidrostática de la sangre y 3) el stress circunferencial consecuencia de la vasomotilidad.

De los tres, el shear stress es el que tiene una mayor influencia en el inicio y progresión de la enfermedad coronaria, como también sobre su tratamiento, pudiendo por si mismo estimular la liberación de sustancias vasoactivas, provocar expresiones genéticas enzimaticas, modificar el metabolismo y la morfología celular.

Su respuesta se manifiesta con la producción, por parte del endotelio, de más de sesenta sustancias biológicamente activas que muestran como característica principal tener acciones agonistas y antagonistas, de manera de poder equilibrar el sistema en ambas direcciones, produciendo sustancias vasodilatadores y vasoconstrictoras, inflamatorias y antiinflamatorias, oxidantes y antioxidantes, procoagulantes y anticoagulantes, fibrinolíticas y antifibrinolíticas entre muchas otras acciones.Tabla 1

De todas estas sustancias, la que mejor representa el normal funcionamiento del endotelio modulando la mayoría de las otras respuestas conocidas del sistema vascular es el Oxido Nítrico.

El óxido nítrico es un gas soluble con una vida media de aproximadamente seis a treinta segundos, por lo cual es sintetizado continuamente por las células endoteliales a partir de su sustrato un aminoácido llamado L-arginina.

La L-arginina se incorpora al organismo por medio de algunos alimentos y como consecuencia del metabolismo de la urea.

Su provisión al endotelio, indispensable para la generación del óxido nítrico, depende de tres factores: a) aporte exógeno o síntesis endógena de L-arginina, b) normal funcionamiento de la citoquina reguladora del transporte de transmembrana, y c) indemnidad de los depósitos de L-arginina dentro de la célula endotelial.

Ante distintos estímulos, como por ejemplo la actividad física, el endotelio normofuncionante responde con una vasodilatación, la enzima óxido nítrico sintetasa en presencia de oxígeno y la coenzima nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato / fosfato reducido NADPH/PH cataliza la transformación de la L-arginina en óxido nítrico y este según el sitio en donde sea liberado producirá distintos efectos biológicos, por ejemplo, si su dirección es la musculatura lisa vascular, producirá, por intermedio del GMP cíclico un bloqueo de los canales de calcio que llevarán a estas células a un estado de relajación con la consiguiente vasodilatación arterial, si por el contrario, su dirección es hacia el torrente circulatorio, este entrara en contacto con la membrana celular de las plaquetas las cuales también mediante la activación del GMP cíclico, disminuirán su capacidad adhesiva favoreciendo la circulación de la sangre y atenuando su acción trombogénica.

El óxido nítrico además posee cierta capacidad antiinflamatoria, impidiendo la aparición de las glicoproteinas adhesivas que liberan sustancias quimiotácticas que atraen los linfocitos T y los monocitos, iniciadores de la respuesta inflamatoria.

Fisiopatología de la disfunción endotelial:

Ante la presencia de factores de riesgo coronario: edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, colesterol total y LDL elevados, colesterol HDL bajo, sedentarismo, diabetes, hiperhomosisteinémia, stress, hostilidad, depresión, sobrepeso y obesidad, mala alimentación con poca ingesta de cereales, vegetales y frutas junto con ciertas condiciones genéticas y factores medioambientales en constante revisión, los vasos del árbol arterial en general y las arterias coronarias en particular, sufren lo que conocemos como “Disfunción Endotelial”.

La disfunción endotelial produce, como ya ha sido comentado, alteraciones anatómicas y funcionales en las paredes arteriales, dichas alteraciones se inician varios años antes del comienzo de los síntomas y actualmente se están investigando diversas técnicas y exámenes de laboratorio que permitan evaluar su presencia incluso en los estadios iniciales de la enfermedad. (Kuvin, 2003) (Verma, 2003) (Woodman, 2001) (Ridker, 2001)

Bajo el concepto actual, de síndrome de disfunción endotelial, vemos que no solo se afectan los vasos sanguíneos, sino también que su influencia se ve reflejada en una acción perjudicial sobre la médula ósea y las células progenitoras vasculares endoteliales derivadas de las células madre y posiblemente tambien de otros tejidos.

Fue Lutmer el primero en observar en 1986 una respuesta paradojal, vasoconstrictora a la acetilcolina cuando esta era infundida en forma intracoronaria sobre segmentos arteriales con lesiones ateromatosas, esto junto con la comprobación objetiva de similar respuesta en pacientes portadores de factores de riesgo coronario, cambio significativamente la forma de ver la fisiopatología de la enfermedad coronaria, jerarquizando los aspectos vasomotores, su respuesta a las fuerzas hemodinámicas y estímulos químicos, afirmando el concepto de enfermedad arterial con o sin compromiso luminal en donde la disfunción endotelial es considerada una condición sine qua non para el desarrollo de la aterosclerosis. (Ludmer, 1986).

La vía final común del fenómeno vasomotor alterado presente en la disfunción endotelial y la cascada de eventos que continúan y perpetúan esta disfunción, convergen en la concentración efectiva del óxido nítrico.

Simplificando el proceso podemos decir que la afección ocurre en tres niveles diferenciados:

1)Disponibilidad del aminoácido precursor, la L-arginina.

2)Alteraciones a nivel de la síntesis del óxido nítrico endotelial, relacionado con el polimorfismo genético, expresión y conformación de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y la acción de su enzima competidora la dimetil arginina asimétrica (ADMA)

3)Aceleración en la tasa de degradación extracelular del óxido nítrico, producto de la acción de las especies oxidativas reactivas (ROS).

1) La disponibilidad de la L-arginina, depende a su vez de distintos factores que se encuentran afectados en el proceso de disfunción endotelial, ellos son:

a)El aporte externo del aminoácido y/o la tasa de síntesis endógena del mismo.

b)La capacidad de transporte activo de transmembrana de la L-arginina regulado por una citoquina reguladora.

c)La disminución de las reservas intracelulares del sustrato (L-arginina) por acción del efecto de una arginasa que transforma al aminoácido en dos sustancias biológicamente inactivas, la citrulina y la ornitina.

En presencia de disfunción endotelial, estos tres niveles se encuentran afectados, demorando el ingreso del sustrato a la célula endotelial y/o disminuyendo su disponibilidad para cuando los distintos estímulos lo requieran, así se constituye la primera barrera en la normal formación del ON.

2) La síntesis del ON se encuentra bajo la acción de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) elemento fundamental en el proceso generador de este potente vasodilatador, ella es la encargada en presencia de NADPH/PH de generar ON a partir de la L-arginina.

Ha sido descrito recientemente cierto polimorfismo genético que alteraría su funcionalidad (Glenn, 1999) (Nakayama, 1997), asimismo la exposición a la isquemia y/o al LDL oxidado, producen una expresión menor de dicha enzima disminuyendo consecuentemente la producción de ON, también la presencia de factores de riesgo coronarios disminuyen su acción,estimulando la aparición de una enzima llamada dimetil arginina asimétrica, enzima esta, con una gran afinidad por la L-arginina por lo que compite con la eNOS por este sustrato, bloqueando la normal transformación de la L-arginina a ON.

3) El ON producido en las células endoteliales es liberado al espacio extracelular para cumplir con sus funciones específicas, aquí ante la presencia de FRC (que en general producen stress oxidativo) se encuentra con un nivel incrementado de especies reactivas oxidativas (ROS), estas sustancias más conocidas como radicales libres, aceleran la degradación del ON transformándolo en peroxinitrito.

La células musculares lisas al ponerse en contacto con el escaso ON remanente, liberan otra enzima llamada Superóxido Dismutasa Endotelial Extracelular (ecSOD) que tiene propiedades antioxidantes, haciendo de scavenger natural en oposición a las ROS, pero dado que esta última es liberada bajo el estímulo del ON y este se encuentra disminuido, su secreción se hace insuficiente y no alcanza a “proteger” al ON de la acción de los perjudiciales radicales libres que incrementan aun mas su degradación.

Es en este punto de la disfunción endotelial, en donde comienza la respuesta inflamatoria del endotelio.

Esta respuesta condicionara posteriormente no solo la aparición de la placa ateromatosa, sino también el tipo de conformación y por consiguiente su probable evolución, presentación clínica y desarrollo.

Fisiopatología de la respuesta inflamatoria endotelial:

Ante la presencia de disfunción endotelial y el efecto oxidante de los radicales libres que aceleran el “breakdown” del ON se oxida el LDL presente en el espacio extracelular, paralelamente aparecen en el borde luminar de las células endoteliales unas glicoproteinas adhesivas llamadas VECAM1 e ICAM.

Dichas glicoproteinas liberan citoquinas e interleuquinas pro aterogénicas, reactantes de fase aguda y sustancias quimioatrayentes que reclutan a monocitos y linfocitos T facilitándoles su ingreso a la pared arterial; aquí estas células inflamatorias se transforman en macrófagos que intentan limpiar la arteria fagocitando al LDL oxidado, pero, al verse superadas en su capacidad depuradora, sufren un proceso de apostosis y se transforman en células espumosas cargadas de colesterol LDL oxidado, que en su conjunto constituyen el “cuore lipídico” de la placa ateromatosa.

Simultáneamente, las células musculares lisas agregan a su capacidad contráctil habitual, una función secretora produciendo y liberando el colágeno que conformará la cubierta fibrosa que envolverá al cuore lipídico, el nivel de resistencia de esta membrana, será posteriormente, un factor determinante en la evolución de la placa, siendo más débil si el componente inflamatorio del endotelio es importante y sostenido o más resistente si dicho componente inflamatorio es disminuido o eliminado. (Guielen, 2001) (Lerman, 2005 b)

Fisiopatología de la “disfunción” de la médula ósea:

El concepto moderno de “síndrome de disfunción endotelial”, incluye a un déficit disfuncional en la capacidad reparadora de la células precursoras endoteliales, que mantendrían la integridad del endotelio vascular, los pacientes con EC tienen un número menor de células precursoras endoteliales circulantes (EPC), el estudio de Hill y colaboradores efectuando un relevamiento sobre 45 pacientes sin EC pero portadores de FRC medidos por medio del score de Frámingam, mostraban una menor cantidad de EPC circulantes a medida que aumentaban su score de FRC. (Hill, 2003 b), tambien se ha demostrado que a pesar de ser la isquemia miocárdica un poderoso estímulo para la liberación de factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en aquellos pacientes con DE la capacidad reparadora de las EPC se halla disminuida.

La Dra. Schmidt-Lucke y sus colaboradores del Departamento de Medicina III, del área de Cardiología Molecular J.W. Goethe University, Frankfurt, en un reciente trabajo presentado en Circulation demuestran que esta disminución de EPC circulantes podría representar un marcador pronóstico como pareciera haber resultado en este estudio en donde siguieron la evolución de 120 personas divididos en grupo control, pacientes coronarios estables y coronarios con síndrome coronario agudo durante una media de diez meses (rango de 1 a 48 meses) resultando en una peor evolución en aquellos enfermos con un número menor de EPC circulantes en relación con los que mostraban una mayor cantidad de estas células. (Schmidt-lucke, 2005)

Estos datos fueron posteriormente confirmados por Werner y colaboradores quienes incluyeron a 519 pacientes coronarios con lesiones coronarias demostradas angiograficamente, evaluaron el número de EPC circulantes, la ocurrencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad total y cardiovascular en un período de doce meses posteriores al relevamiento, luego de dividir a los pacientes en tres grupos según el número de EPC circulantes, concluyeron que aquellos con menor cantidad de EPC tuvieron mayor número de eventos y muerte de causa cardiovascular que aquellos con mayor número de EPC. (Werner, 2005)

Otro aspecto importante de este tipo de disfunción es la incapacidad de las EPC de generar ante la necesidad, por ejemplo la isquemia miocárdica, los complejos procesos de arteriogénesis y angiogénesis lo que limitaría la capacidad natural del organismo de combatir y/o atenuar por sus propios medios a la enfermedad cardiovascular.

Autor: Dr. Alejandro M. Gómez Monroy - Especialista Consultor en Cardiología - Director del Centro de Prevención y Rehabilitación Cardiovascular ACAI - Director de Cardioactivo Capacitaciones.

Bibliografía

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