Efecto de la Deficiente Glucogenólisis Muscular en la Producción de Combustible Extramuscular Durante el Ejercicio

Effect of Deficient Muscular Glycogenolysis on Extramuscular Fuel Production in Exercise

John Vissing 1, Steven F. Lewis 2, Henrik Galbo 1 y Ronald G. Haller 3

1Panum Institute, Universidad de Copenhagen (Dinamarca).
2Veterans Affairs Medical Center de Dallas (Texas, EEUU)..

Artículo publicado en el journal Revista de Entrenamiento Deportivo, Volumen 25, Número 4 del año .

Resumen

Las respuestas hormonales, metabólicas, y cardiovasculares a 21 min de pedaleo en tres hombres con la enfermedad de McArdle con infusión salina o de glucosa se comparaban con las de controles emparejados para dilucidar si la movilización del combustible extramuscular es mejorada para compensar la falta de glucogenólisis intramuscular en los pacientes con la enfermedad de McArdle. Durante el ejercicio, todos los pacientes con infusión salina en comparación con los controles que trabajan a los mismos ritmos absolutos y a similares ritmos relativos producían y utilizaban más glucosa, más elevado glicerol del plasma, ácidos grasos libres, hormona de crecimiento y cortisol, mayor disminución de insulina y similares concentraciones de glucosa. Además, eran mayores los niveles de norepinefrina, epinefrina y de la hormona adrenocorticotrópica, y el ritmo cardiaco y el gasto cardiaco eran más elevados durante el ejercicio en todos los pacientes que en los controles al mismo ritmo absoluto de trabajo. La infusión de glucosa inducía la hiperglucemia y la hiperinsulinemia en los pacientes e inhibía los incrementos inducidos por el ejercicio en la producción de glucosa, glicerol, ácidos grasos libres, catecolamina, hormona del crecimiento, cortisol y el ritmo cardiaco. En conclusión, el feedback del metabolismo en el músculo contraído intensifica las respuestas hormonales y la movilización del substrato extramuscular durante el ejercicio en la enfermedad de McArdle.

Palabras clave: enfermedad de mcardle, producción de glucosa hepática, homeóstasis de la glucosa, ejercicio de pedaleo, catecolomina, hormona del crecimiento, hormona adrenocoticotrópica, insulina.

Abstract

Hormonal, metabolic, and cardiovascular responses to 21 min of cycling in three saline or glucoseinfused men with McArdle’s disease were compared with those of matched controls to elucidate whether mobilization of extramuscular fuel is enhanced to compensate for the lack of intramuscular glycogenolysis in patients with McArdle’s disease. During exercise, all salineinfused patients compared with controls working at both the same absolute and at similar relative work rates had higher glucose production and utilization; higher plasma glycerol, free fatty acids, growth hormone, and cortisol, greater decrease in insulin, and similar glucose concentrations. Furthermore, norepinephrine, epinephrine, and adrenocorticotropic hormone levels were higher and heart rate and cardiac output were higher during exercise in all patients than in controls at the same absolute work rate. Glucose infusion induced hyperglycemia and hyperinsulinemia in patients and inhibited the exerciseinduced increases in glucose production, glycerol, free fatty acids, catecholamines, growth hormone, cortisol, and heart rate. In conclusion, feedback from metabolism in contracting muscle enhances hormonal responses and extramuscular substrate mobilization during exercise in McArdle’s disease.

Keywords: McArdle’s disease, hepatic glucose production, glucose homeostasis, cycle exercice, catecholamines, growth hormone, adrenocorticotropic hormone, insulin.

INTRODUCCION

En los pacientes con la enfermedad de McArdle (deficiencia de miofosforilasa), un raro trastorno genético, la glucogenólisis en el músculo esquelético está ausente porque la miofosforilasa está ausente o defectuosa (1a, 2). La intolerancia al ejercicio, que es característica de la enfermedad de McArdle, se relaciona con el hecho de que, en los sujetos sanos, el glucógeno muscular es el principal combustible para que trabaje el músculo durante el ejercicio de una intensidad más que moderada (4, 10). La realización del ejercicio en los pacientes con McArdle puede mejorarse marcadamente con la administración exógena de glucosa y ácidos grasos libres (1a, 10, 11, 17), lo que ilustra que la realización del ejercicio depende mucho de la disponibilidad de los substratos oxidantes presentes en la sangre en esta enfermedad. La relación entre el flujo de sangre en el músculo y el consumo de O2 durante el ejercicio es mayor en los pacientes con McArdle que en los controles sanos (10), lo que sugiere que el metabolismo oxidante intramuscular está limitado principalmente por el ritmo de movilización del substrato extramuscular. Sin embargo, se desconoce hasta qué punto y mediante qué mecanismos, aumenta la movilización del combustible extramuscular durante el ejercicio para compensar la falta de glucogenólisis muscular en la enfermedad de McArdle.

Aunque el punto de vista predominante ha sido que el feedback desde las señales metabólicas del error presentes en la sangre es el principal mecanismo responsable de iniciar las respuestas hormonales y metabólicas al ejercicio (6), varios estudios han proporcionado las pruebas de una directa regulación de la secreción de la hormona y la movilización del substrato durante el ejercicio a través de los centros motores en el cerebro (18, 20, 21). Además, se ha presentado una reciente evidencia a favor de una regulación de la secreción hormonal y la movilización del substrato mediante el feedback neural del músculo en acción (8, 22). Suponíamos que el feedback del músculo que trabaja, relacionado con las señales metabólicas intramusculares del error causadas por la falta de la glucogenólisis intramuscular, da lugar a las mayores respuestas hormonales inducidas por el ejercicio y, a su vez, una mayor movilización de los substratos extramusculares en los pacientes con McArdle que en los sujetos sanos. Para poner a prueba esta hipótesis, hemos estudiado la movilización del substrato y sus mediadores neuroendocrinos en los pacientes con insuficiente miofosforilasa y comparado sus respuestas con las de los sujetos sanos de control que, en ocasiones separadas, trabajaban con los mismos ritmos absolutos y relativos que los pacientes. Además se administró una infusión exógena de glucosa a los pacientes para investigar si sus respuestas hormonales y metabólicas al ejercicio dependen de la disponibilidad de combustible.

MÉTODOS

Pacientes y sujetos. Participaron tres pacientes varones con deficiencia de miofosforilasa y tres voluntarios sanos varones. Cada voluntario sirvió como control para un paciente y coincidían en edad, altura y peso (Tabla 1) . Los controles no hicieron ejercicio al menos durante 1 año antes del estudio. Todos los sujetos tenían electrocardiogramas (ECG) y hematocritos normales y carecían de antecedentes familiares de enfermedades endocrinas. Todos los pacientes pasaron un examen neurológico normal. Un paciente que tomaba nadolol (40 mg/día) para los dolores de cabeza interrumpió el fármaco 7 días antes de cada experimento. Ningún otro sujeto tomaba fármacos. En cada paciente, la deficiencia de miofosforilasa fue establecida histológica y bioquímicamente en las biopsias musculares. Todos los pacientes tenían concentraciones intramusculares de glucógeno anormalmente elevadas, como se evidenció con la periódica tinción con ácido de Schiff. Cada uno tenía una típica historia de intolerancia del ejercicio y mioglobinuria del esfuerzo. El estudio fue autorizado por el Institutional Review Board. Cada sujeto fue informado de la naturaleza y riesgos del estudio, y cada uno presentó su aprobación escrita para participar.


TABLA 1. Datos físicos de los sujetos.
Los pacientes (*) y los controles correspondientes están agrupados juntos. La actividad de la miofosforiIasa se expresa cono unidades de glucosa en mmol sacadas de glucógeno•min‑1 •g músculo húmedo‑1; el valor normal en el músculo es 35±3 mmol•min‑1•g‑1.

Pruebas preliminares. Una semana antes del primer experimento, los sujetos fueron puestos a prueba en un cicloergómetro Skylab de la NASA (9). Antes de estas pruebas y de los experimentos posteriores, todos los sujetos habían comido >250 g de carbohidratos diariamente durante 2 días, ayunaron durante 10 h sin ingerir alcohol o cafeína, y no realizaron ningún ejercicio extenuante durante 24 h. Todos los sujetos seguían una dieta para mantener el peso. Para los pacientes, se usó una prueba preliminar de pedaleo para determinar el máximo ritmo de trabajo que podría tolerarse durante 21 min sin provocar dolor o contractura muscular. Durante el ejercicio, la carga de trabajo se ajustó repetida mente según la capacidad fluctuante para el ejercicio del paciente. El gasto cardiaco era determinado mediante la técnica de hiperventilación con C2H2 (12). El aire expirado era recogido en sacos de Douglas, y las fracciones de O2, CO2, y N2 en el aire expirado eran determinadas con un espectrómetro de masas 1100A de PerkinElmer. La ventilación se medía con un espirómetro de Tissot. El consumo de O2 se calculaba usando métodos estándar (1). El ritmo cardiaco ser determinaba a partir de los trazados del ECG de al menos 20 latidos consecutivos y se almacenaba en un registrador ElemaSchonander de ocho canales. El ECG y la carga de trabajo se supervisaron continuamente. El consumo de O2 y el gasto cardiaco se midieron al min 20 y al min 10 antes del ejercicio y a los minutos 6, 11, 16, y 21 durante el ejercicio.

Para los sujetos de control, se usó la prueba preliminar del ejercicio de pedaleo para definir el protocolo de trabajo necesario para emparejar la respuesta del ritmo cardiaco y, por consiguiente, un similar ritmo de trabajo relativo (1, 12) realizado por el paciente correspondiente. El gasto cardiaco y el consumo de se midieron como en los pacientes. El máximo consumo de O2 de todos los sujetos se determinó mediante métodos estándar (1).

Experimentos. Se realizaron dos experimentos separados en cada sujeto con ≥1 semana(s) entre los experimentos. En ambos experimentos, cada paciente siguió un protocolo de trabajo idéntico al establecido durante la prueba preliminar. En un experimento los pacientes recibían una infusión de glucosa, y en el otro experimento y en los experimentos de control se administró una infusión salina. Los sujetos de control se ejercitaron al mismo ritmo de trabajo absoluto en 1 día y con el mismo ritmo cardiaco y, por eso, el ritmo de trabajo relativo comparable con los correspondientes pacientes durante la infusión salina el otro día.

Todos los sujetos tenían catéteres intravenosos insertados en una vena cubital (calibre 22) y una vena de la mano (calibre 18), apuntando la cánula de la vena de la mano hacia los dedos. Se obtenían muestras de sangre arterial sumergiendo los dedos de la mano cateterizada en agua caliente (42°C) 25 min antes de cada prueba. Los sujetos estaban sentados en una silla, y la cánula cubital se conectaba a dos jeringas que contenían una solución de [33H] glucosa (New.England Nuclear) y una solución salina o de glucosa, respectivamente. Una preparada infusión (25.8 µCi) a ritmo constante (258 nCi/min) de [33H] glucosa se transmitía mediante una bomba de precisión de la infusión 90 min antes de la toma de sangre para permitir al trazador alcanzar un ritmo cinético constante en el cuerpo. Cuatro minutos antes del comienzo del ejercicio, el participante pasaba de su silla a sentarse en el cicloergómetro. En los experimentos con infusión de glucosa, los pacientes recibían un bolo de 50 ml de glucosa al 10% intravenosamente 2 min antes del ejercicio para asegurar una elevada disponibilidad de glucosa extracelular al comienzo del ejercicio. El bolo era seguido por una infusión de 5 ml/min a ritmo constante de glucosa al 10%. En el otro experimento de los pacientes y en los dos experimentos de control, un bolo de 50 ml de salino se transmitió intravenosa mente 2 min antes del ejercicio, seguido por una infusión de 5 ml/min a ritmo constante de salino. El ritmo cardiaco, el gasto cardiaco y el consumo de O2 se medían con los mismos métodos y con los mismos tiempos que en la prueba preliminar.

Muestras y análisis de sangre. Las muestras de sangre para la determinación de hormonas y metabolitos se tomaron en los tiempos representados en las Figs. 14 y en la Tabla 2. La sangre para la hormona del crecimiento (GH), el cortisol, la insulina, la glucosa, la [33H]glucosa, el lactato, el glicerol, la alanina y los ácidos grasos libres (FFA) se recogían en jeringas heparinizadas. La sangre para la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la bendorfina, y las determinaciones del glucagón se recogían en jeringas que contenían 1.5 mg de EDTA y 1500 KIU aprotinin/ml sanguíneos. La sangre para la determinación de la epinefrina y la norepinefrina se recogía en jeringas que contenían ácido etilenoglicolbi(baminoetileter) N,N’tetraacético y el glutatión reducido. Todas las muestras se centrifugaban inmediatamente a 4°C.


Tabla 2. Concentraciones de b‑endorfina del plasma. Los valores son medias ± SE en pmol/I para los tres pacientes/sujetos en cada grupo. Los pacientes con McArdle recibían infusiones salinas o glucosa durante el ejercicio; los controles sanos con infusión salina trabajaban el mismo ritmo de trabajo absoluto o relativo que los pacientes. *Cambio constante desde el reposo en todos los sujetos.

La insulina, el glucagón, el cortisol, la GH, la ACTH, la bendorfina, y las catecolaminas del plasma eran determinados mediante ensayos radioenzimáticos, como se describió anteriormente (8, 19). La glucosa del plasma era determinada por el método de la oxidasa con un analizador de la glucosa (modelo 27, Yellow Springs Instruments) . El lactato, el glicerol, la alanina, y los FFA del plasma fueron determinados con métodos fluorométricos enzimáticos, como se describían previamente (8, 18, 23). Para el ensayo de la radioactividad de la [33H]glucosa, las muestras de 1 ml del plasma eran desproteinizadas con 500 µl de 1 N de ácido percloroacético. Las partes alícuotas duplicadas (500 µl) del superflotante eran evaporadas por un chorro de aire seco para eliminar el agua tritiada. El residuo seco se resuspendía en 1 ml de agua y contaba con 10 ml de Aquasol (New England Nuclear) en un contador líquido del centelleo. La corrección para contar la eficiencia se realizó calculando las conocidas cantidades del infusado disuelto en el plasma humano, de forma similar a las muestras experimentales de plasma. La renovación de la glucosa era calculada con las ecuaciones de Steele (20), lo que permite la determinación de la renovación de la glucosa en las condiciones de ritmo constante así como del ritmo noconstante. El volumen de la distribución en la que se producen rápidos cambios en la glucosa y la actividad específica de [33H]glucosa se fijó en 163 ml/kg de peso corporal (5).

La extremada rareza de la enfermedad de McArdle (~100 casos registrados en el mundo) limitó el número de sujetos que participaron en el presente estudio a tres hombres jóvenes. El pequeño número de sujetos estudiados representó el uso inadecuado de las pruebas estadísticas para el análisis de los datos. Sin embargo, las diferencias o cambios sólo se consideran como tales cuando todos los sujetos de un grupo, cada uno comparado con el control apropiado, mostró el mismo cambio o diferencia cualitativo.

RESULTADOS

Características de los sujetos (Tabla 1). La edad, estatura, y peso de los controles estaban estrechamente emparejados con los del paciente correspondiente. El máximo consumo de O2 era reducido en los controles en comparación con el promedio de 3.3 l/min en los hombres suecos de similar edad (24). El máximo consumo de O2 era menor en los pacientes que en los correspondientes controles. La miofosforilasa estaba ausente en las biopsias musculares de dos pacientes, y un paciente tenía ~2% de actividad normal de la miofosforilasa. Los valores basales de las hormonas, los metabolitos, la renovación de glucosa, los parámetros cardio vasculares, y el consumo de O2 no se diferenciaron entre pacientes y controles.

Renovación de la glucosa (Fig. 1). Las concentraciones de la glucosa del plasma siempre eran similares en los experimentos con infusión salina y no cambiaron durante el ejercicio. Sin embargo, la producción y utilización de glucosa aumentaron más durante el ejercicio en todos los pacientes que en los respectivos controles en ambos ritmos de trabajo.


Figura 1. Renovación y concentraciones de glucosa del plasma en 3 pacientes con la enfermedad de McArdle que reciben intravenosamente infusiones salinas o de glucosa durante el ejercicio y en 3 sujetos de control sanos con infusión salina que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos o relativos que los pacientes. La producción endógena de glucosa en los pacientes con McArdle receptores de la infusión de glucosa se calculó sustrayendo la tasa de infusión de glucosa por kg de peso corporal de la medida aparición (endógena + exógena) de glucosa en el plasma. La asunción -inherente en el uso de las ecuaciones de Steele para la determinación de la renovación de glucosa-de que la glucosa que entra en el almacenamiento de glucosa se mezcla rápidamente dentro de una fracción constante de este almacenamiento no es válida inmediatamente después de la inyección intravenosa del bolo de glucosa. En consecuencia los cálculos de la renovación de glucosa, que incluyen los datos de t=0 min, no se muestran para los experimentos de la infusión de glucosa. Los valores son medias ± SE. Donde no se muestran, los SE solapan los SE de otros puntos de datos. *Valores en todos los pacientes con infusión salina mayores que en los controles correspondientes estudiados a los mismos ritmos de trabajo absolutos y relativos. +Valor mayor de todos los pacientes con McArdle con infusión salina que en los controles correspondientes que trabajan al mismo ritmo de trabajo absoluto. #Valores mayores durante la infusión de glucosa que durante la infusión salina en todos los pacientes con McArdle.

Durante el ejercicio, la infusión de glucosa elevaba las concentraciones de la glucosa del plasma en cada paciente e incrementaba la utilización de glucosa y la aparición total de la glucosa en el plasma (distribución de glucosa exógena y endógena) en comparación con el experimento de infusión salina. El incremento inducido por el ejercicio en la producción de glucosa endógena era suprimido por la infusión de glucosa.

Lactato, alanina, glicerol y FFA del plasma (Fig. 2). El lactato y la alanina aumentaban durante el ejercicio en todos los sujetos de control en proporción con el ritmo de trabajo aunque permanecían en los niveles basales en los pacientes con infusión de glucosa y salino. En consecuencia, durante el ejercicio, el lactato y la alanina del plasma eran menores en todos los pacientes que en los controles.


Figura 2. Concentraciones de lactato, alanina, glicerol y ácido graso libre (FFA) del plasma en 3 pacientes con la enfermedad de McArdle que reciben intravenosamente infusiones salinas o glucosa durante el ejercicio y en 3 sujetes sanos de control con infusión salina que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos o relativos que los pacientes. Los valores son medias ± SE. Donde no se muestran, los SE solapan los SE de otros puntos de datos. *Valores claramente mayores o menores en todos los pacientes con infusión salina que en los correspondientes controles que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos y relativos. #Valores menores durante la infusión de glucosa que durante la infusión salina en todos los pacientes.

El glicerol del plasma siempre aumentaba durante el ejercicio. Sin embargo, el incremento era mayor en todos los pacientes con infusión salina que en ambos experimentos en los correspondientes controles. El incremento inducido por el ejercicio de las concentraciones de glicerol era atenuado por la infusión de ambos experimentos de control. En todos los pacientes con infusión salina, los FFA del plasma aumentaban más tarde durante el ejercicio de forma que los FFA del plasma, lo mismo que los niveles de glicerol, eran mayores en todos los pacientes que en ambos experimentos en los correspondientes controles. La infusión de glucosa causó una disminución en las concentraciones de FFA en cada paciente.

Cambios hormonales (Fig. 3 y 4, Tabla 2). La norepinefrina y la epinefrina del plasma siempre aumentaron durante el ejercicio en todos los experimentos. Al mismo ritmo de trabajo absoluto, los incrementos en las catecolaminas eran mayores en todos los pacientes con infusión de salino que en los correspondientes controles. Con similares ritmos de trabajo relativos, los incrementos en las catecolaminas del plasma durante el ejercicio eran similares en los pacientes con infusión salina y en los controles. En comparación con los experimentos con infusión salina, la infusión de glucosa inhibía el incremento inducido por el ejercicio en ambas catecolaminas en cada paciente.


Figura 3. Concentraciones de norepinefrina, epinefrina, insulina, y glucagón del plasma en 3 pacientes con la enfermedad de McArdle que reciben intravenosamente infusiones salinas e de glucosa durante el ejercicio y en 3 sujetos sanos de control con infusión salina que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos o relativos que los pacientes. Los valores son medias ± SE. Donde no se muestran, los SE solapan los SE de otros puntos de datos. ‑Mayor disminución en la concentración de insulina del plasma en los pacientes con infusión salina que en los controles que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos y relativos que los pacientes. +Valor mayor en todos loa pacientes con la enfermedad de McArdle con infusión salina que en los controles correspondientes que trabajan al mismo ritmo de trabajo absoluto. #Valores claramente mayores o menores durante la infusión de glucosa que durante la infusión salina en todos los pacientes.


Figura 4. Concentraciones de la hormona del crecimiento (GH), la ACTH, y el cortisol del plasma en 3 pacientes con la enfermedad de McArdle que reciben intravenosamente infusiones salinas o de glucosa durante el ejercicio y en 3 sujetos sanos de control con infusión salina que trabajan a los mismos ritmos de trabajo absolutos o relativos que los pacientes. Los valores son medias ± SE. Donde no se muestran, los SE solapan los SE de otros puntos de datos. #Valores menores durante la infusión de glucosa que durante la infusión salina en todos los pacientes. Para la explicación de los demás símbolos, ver la leyenda de la Fig. 1.

Durante el ejercicio, la insulina del plasma disminuía en todos los pacientes con infusión de salino y aumentaba claramente en los experimentos con la infusión de glucosa. En los experimentos de control, la insulina del plasma no cambiaba durante el ejercicio. El glucagón del plasma siempre se mantenía inalterado durante el ejercicio en todos los experimentos con infusión salina. La infusión de glucosa causaba una pequeña disminución en el glucagón del plasma durante el ejercicio en todos los pacientes.

Durante el ejercicio, la GH, la ACTH y el cortisol siempre aumentaban en los pacientes con infusión salina y en los controles que trabajaban a un ritmo de trabajo relativo similar al de los pacientes. En los controles que trabajaban al mismo ritmo de trabajo absoluto que los pacientes, no se observaban respuestas claras de estas hormonas al ejercicio. Más tarde durante el ejercicio, los niveles de GH y cortisol del plasma eran mayores en todos los pacientes con infusión de salino que en ambos experimentos en los correspondientes controles, y los niveles de ACTH eran más elevados en todos los pacientes con infusión salina que en los controles que trabajaban al mismo ritmo de trabajo absoluto. La infusión de glucosa atenuó el incremento inducido por el ejercicio de la GH y el cortisol en todos los pacientes.

Durante el ejercicio, la bendorfina siempre aumentó igualmente en los experimentos con infusión salina. La bendorfina no aumentaba en todos los pacientes con infusión de glucosa.

Cambios cardiopulmonares (Fig. 5). Durante el ejercicio, el ritmo cardiaco, el gasto cardiaco, y el consumo de O2 siempre aumentaba en todos los grupos. Las respuestas del ritmo cardiaco y del gasto cardiaco al ejercicio eran similares en los pacientes con infusión salina y en los controles con mayor ritmo de trabajo, aunque eran mayores en todos los pacientes con infusión salina que en los correspondientes controles que trabajaban al mismo ritmo de trabajo absoluto. La infusión de glucosa reducía la respuesta del ritmo cardiaco al ejercicio en todos los pacientes. El consumo de O2 era similar en todos los sujetos que trabajaban al mismo ritmo de trabajo absoluto aunque era mayor en los controles que trabajaban al mayor ritmo de trabajo necesario para emparejar el ritmo cardiaco de los pacientes con infusión salina.


Figura 5. Ritmo cardiaco, gasto cardiaco y consumo de 02 en 3 pacientes con la enfermedad de McArdle que reciben intravenosamente infusiones salinas o glucosa durante el ejercicio y en 3 sujetos sanos de control con infusión salina que trabajan a las mismos ritmos de trabajo absolutos o relativos que los pacientes. Los valores son medias ± SE. Donde no se muestran, los SE solapan los SE de otros puntos de datos. #Valores menores durante la infusión de glucosa que durante la infusión salina en todos los pacientes. Para la explicación de los demás símbolos, ver la leyenda de la Fig. 1.

DISCUSIÓN

El principal nuevo hallazgo en el presente estudio es que a una intensidad dada del ejercicio la movilización de la glucosa y la movilización de la grasa, como indicaban los niveles del glicerol y de los ácidos grasos libres del plasma, son mayores en los pacientes con deficiencia de miofosforilasa que en los controles sanos. La movilización mejorada del combustible extramuscular durante el ejercicio es causada por una disminución en la insulina del plasma y unos mayores incrementos en la GE, la norepinefrina, la epinefrina, el cortisol y la ACTH del plasma mayor en los pacientes que en los controles. La mayor respuesta hormonal en los pacientes no puede explicarse por el feedback de las señales de error presentes en la sangre, porque no se presentaban menores niveles de glucosa y FFA del plasma ni mayores niveles de glucosa en los pacientes que en los controles. Los hallazgos indican que, en la enfermedad de McArdle, la elevada movilización del substrato extramuscular durante el ejercicio es causado por el feedback neural del metabolismo en el músculo esquelético que trabaja.

En los sujetos sanos, las respuestas hormonales, metabólicas y cardiovasculares al ejercicio están más estrechamente relacionadas con el ritmo de trabajo relativo, expresadas como porcentaje del máximo consumo de O2 que con el ritmo de trabajo absoluto o el consumo de O2 (7, 12). De acuerdo con esto, puede argumentarse que el máximo consumo de O2 menor en los pacientes que en los controles puede explicar las mayores respuestas hormonales, metabólicas y cardiovasculares al ejercicio observadas en los pacientes. En consecuencia, también comparamos el ejercicio a similares ritmos de trabajo relativos, como el alcanzado emparejando las respuestas del ritmo cardiaco al ejercicio en pacientes y controles. Con todo, a similares ritmos de trabajo relativos, la movilización de la glucosa y la grasa, la disminución en la insulina del plasma, y el incremento en la GH y el cortisol eran superiores en los pacientes que en los controles. Esto apoya firmemente el punto de vista de que, en la enfermedad de McArdle, el feedback relacionado con el metabolismo en el músculo contraído influye en la secreción endocrina y movilización del substrato en el ejercicio. De acuerdo con este mecanismo metabólico propuesto, las exageradas respuestas hormonales y la movilización del substrato en los pacientes con McArdle que hacían ejercicio se suprimía mediante la infusión de glucosa. La conclusión se enfatiza por el hecho de que las respuestas coincidentes del ritmo cardiaco al ejercicio en los pacientes y controles incluso pueden haber desembocado en un mayor ritmo de trabajo relativo en los controles, dado que en la enfermedad de McArdle el máximo consumo de O2 está limitado principalmente por la función muscular y no, como en los seres humanos sanos, por la capacidad cardiopulmonar. De acuerdo con esta limitación en el máximo consumo de O2, la máxima actividad muscular en los pacientes deducía un menor ritmo cardiaco que el máximo ritmo cardiaco para las personas sanas de la misma edad (1), y los incrementos inducidos por el ejercicio en el ritmo cardiaco eran disminuidos por la infusión de glucosa sin cambiar el consumo de O2.

Generalmente, se cree que la regulación de la secreción hormonal y la movilización del substrato durante el ejercicio están controladas por los mecanismos metabólicos sensibles del feedback presentes en la sangre (6). Recientemente, también se han presentado pruebas a favor de una directa regulación de los centros motores en el cerebro (18, 20, 21). La regulación de las respuestas hormonales y metabólicas al ejercicio mediante el feedback neural del músculo que trabaja es un nuevo concepto. El feedback neural relacionado con las contracciones musculares tiene el potencial para ajustar rápida y exactamente la movilización de los combustibles extramusculares a los requisitos de energía del músculo que trabaja. Este mecanismo regulador puede operar no sólo en los pacientes con McArdle sino también en los sujetos sanos. En el apoyo de este punto de vista, se ha demostrado en las ratas que la contracción muscular, evocada por la estimulación eléctrica de poca intensidad del nervio tibial, elicita incrementos reflejos en la actividad del nervio simpatoadrenal (22), y en los seres humanos se ha mostrado que un bloqueo epidural lumbar de las fibras sensoriales de los músculos que trabajan inhibe el auge en la ACTH durante el ejercicio de pedaleo (8). La participación de un feedback neural de los quimiorreceptores en el músculo contraído para regular los ajustes cardiovasculares al ejercicio se acepta bien (14) y anteriormente ha sido propuesta para explicar la exagerada respuesta cardiovascular al ejercicio observada en los pacientes con McArdle (11). De acuerdo con esta propuesta, los incrementos en el ritmo cardiaco fueron suprimidos en el presente estudio por la infusión de glucosa en los pacientes con McArdle que hacían ejercicio.

Como se esperaba, las concentraciones de lactato del plasma no aumentaron durante el ejercicio en los pacientes. En los dos pacientes sin actividad de la miofosforilasa, las concentraciones de lactato disminuían durante el ejercicio. En el paciente con actividad residual de la miofosforilasa, el lactato del plasma incrementó ~25% con respecto al del correspondiente sujeto control. La actividad residual de la miofosforilasa en el músculo y los incrementos en las concentraciones de lactato durante el ejercicio se han demostrado antes en los pacientes con McArdle y enfatizan la heterogeneidad bioquímica de la enfermedad (1a, 2).

A diferencia del normal incremento inducido por el ejercicio en la alanina del plasma en los sujetos de control (3), la alanina no aumentó durante el ejercicio en los pacientes con McArdle. Esto es porque la formación de alanina en el músculo, igual que la formación de lactato, disminuye como resultado de la reducida producción de piruvato en la enfermedad de McArdle (23). La ausencia combinada de incrementos en las concentraciones del lactato y la alanina del plasma durante el ejercicio en los pacientes reduce el suministro total de substratos gluconeogénicos para el hígado. La mayor movilización de la glucosa hepática durante el ejercicio en los pacientes con McArdle en comparación con los controles, por lo tanto, debe ser causada por una elevada tasa de glucogenólisis hepática en los pacientes. La noción general de que la fosforilasa del hígado no está afectada en la enfermedad de McArdle, a partir de una respuesta hiperglucémica normal a la infusión de epinefrina (13, 17) y una única determinación de les niveles normales de la actividad de la fosforilasa y del glucógeno en una biopsia del hígado de un paciente (1a), es apoyada por esta primera demostración directa de un incremento supranormal en la producción de glucosa hepática durante el ejercicio en los pacientes con McArdle.

Una mejorada utilización de la grasa en el músculo contraído probablemente se lograba con concentraciones de FFA de los plasmas mayores en los pacientes que en los controles y con un mayor flujo de sangre muscular del normal (10, 13), como también evidenciaban los hallazgos del gasto cardiaco en el presente estudio. Por contra, la explicación para un consumo de glucosa mayor en los pacientes que en los controles no es claramente evidente. Por consiguiente, se producía con inalterados niveles de la glucosa del plasma y con mayores niveles de FFA, cortisol y catecolaminas del plasma en los pacientes que en los controles, que tenderían a disminuir la liberación de glucosa de los pacientes (19) . Sin embargo, previamente proporcionamos pruebas de que en el músculo contraído normal la etapa de la tasa limitadora en la utilización de glucosa es el metabolismo de la glucosa y no el transporte a través del sarcolema (19) . Por lo tanto, el mayor consumo de glucosa en los pacientes probablemente se produjo a causa de las reducidas concentraciones intramusculares de glucosa debidas a la glucogenólisis intramuscular ausente y a la consiguiente inhibición de hexocinasa mediatizada por el reducido 6fosfato de glucosa (15). Curiosamente, la sugerencia de que la elevada concentración intracelular de glucógeno per se inhibe el consumo de glucosa (16) no está apoyada por los actuales hallazgos, porque el elevado consumo de glucosa se producía en los pacientes con la enfermedad de McArdle, que normalmente tienen unos niveles de glucógeno intramuscular cuatro a cinco veces los normales (1a, 17)

En resumen, los actuales experimentos han mostrado que los pacientes con deficiencia de miofosforilasa compensan la falta de glucogenólisis intramuscular durante el ejercicio mejorando la respuesta hormonal y, a su vez, incrementando la movilización de combustibles extramusculares sobre los niveles normales. El feedback neural relacionado con el metabolismo en el músculo que trabaja puede ser responsable de la respuesta hormonal y metabólica supranormal al ejercicio en la enfermedad de McArdle.

Referencias

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Cita en Rev Entren Deport

John Vissing , Steven F. Lewis , Henrik Galbo y Ronald G. Haller (2011). Efecto de la Deficiente Glucogenólisis Muscular en la Producción de Combustible Extramuscular Durante el Ejercicio. Rev Entren Deport. 25 (4).
https://g-se.com/efecto-de-la-deficiente-glucogenolisis-muscular-en-la-produccion-de-combustible-extramuscular-durante-el-ejercicio-1576-sa-g57cfb27230c5a

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