​El músculo en la obesidad y la obesidad en el músculo

Los mecanismos moleculares y hormonales que suman y restan en la masa muscular del sujeto obeso

Ganar o perder masa muscular implica una condición fisiológica en la cual el anabolismo o el catabolismo proteico miofibrilar domina sobre la condición opuesta. Muchas patologías favorecen la pérdida de proteínas llegando a situaciones donde la enfermedad muscular se manifiesta como sarcopenia. Conocer sobre la degradación proteica es de enorme importancia porque aun habiéndose establecido un adecuado anabolismo, la pérdida de ellas puede instalarse tan solo con una reposición insuficiente.

El catabolismo de las proteínas musculares se da a través de dos mecanismos claramente diferentes: el sistema ubiquitina-proteasoma y la autofagia (Sala D., et al. Autophagy-regulating TP53INP2 mediates muscle wasting and is repressed in diabetes. J. Clin. Invest. 124, 2014). Pero también hay otras formas de potenciar la degradación a través de ciertas proteínas o genes. En este punto por ejemplo, resulta de interés destacar que en individuos obesos (Ob) se han observado niveles elevados en casi 3 veces la miostatina en el músculo esquelético, una proteína asociada a la atrofia muscular, así como también a una fuerte reducción de la acción de genes anabólicos (Akhmedov D., Berdeaux R.. The effects of obesity on skeletal muscle regeneration. Front. Physiol. 4, 2013). Ya unos años antes Hittel y colegas habían concluido que los niveles elevados de miostatina estaban relacionados con la obesidad (OB), y que esto contribuye a la disminución de la masa muscular. (Hittel D. S., et al.. Increased secretion and expression of myostatin in skeletal muscle from extremely obese women. Diabetes 58, 2009).

Otra proteína de estrecho vínculo con el metabolismo proteico muscular es la leptina (LEP), en este caso con el anabolismo. Esta tiene función hormonal y es secretada, entre otras células, por el adipocito así como por el miocito. Diferentes estudios han dado evidencia de un vínculo de la LEP con el crecimiento y proliferación de miocitos, así como con una expresión aumentada de genes anabólicos como la miogenina y mionectina. Pero también se observó en simultáneo su acción sobre la reducción de miostatina y una disminución de la expresión de genes catabólicos como la distrofina, MuRF1 y MAFbx (Rodriguez J., et al. Myostatin and the skeletal muscle atrophy and hypertrophy signaling pathways. Cell. Mol. Life Sci. 71 2014). Considerando que en portadores de OB es normal encontrar resistencia a la LEP, puede entenderse entonces por qué los OB se presentan sarcopénicos.

Lo que se ha visto también es que en personas portadoras de resistencia a la LEP, así como a la insulina, ello está asociado con el inicio de la OB, la diabetes tipo 2 (DBT2) y otros trastornos metabólicos (Yang Z., et al. Regulation of insulin and leptin signaling by muscle suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3). PLoS ONE 7, 2012). En parte las causas están en la capacidad que tiene SOCS3 (que es un regulador de la señalización de citoquinas y hormonas, muchas de ellas a la baja) de secuestrar LEP causando así la resistencia a ella. Interesantemente, la OB está asociada con la sobreexpresión de SOCS3 en músculo esquelético humano. El SOCS3 es una proteína codificada por el gen homónimo que ejerce su efecto negativo sobre el músculo al secuestrar la LEP, lo que lleva a la resistencia a la LEP en el músculo esquelético observada en la OB (Jorgensen S. B., et al..Deletion of skeletal muscle SOCS3 prevents insulin resistance in obesity. Diabetes 62, 2013). Como es obvio deducir, estos efectos al presentarse combinados deterioran la síntesis muscular en las patologías antes mencionadas, lo que de cierta manera explica la sarcopenia que estas poblaciones presentan.

A una de las interleuquinas que se le ha visto vínculos asociados a la atrofia muscular cuando ella está en concentraciones elevadas es la IL-6. Recientemente Sindhu observó que en sujetos Ob se muestra aumentada, lo que no se aprecia en los individuos magros (Sindhu S., et al. Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue: significance for metabolic inflammation. PLoS ONE 10, 2015).

Otra interleuquina con efecto atrófico es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Como se sabe, este se encuentra muy aumentado en su producción en condiciones de una respuesta inflamatoria crónica, algo observable claramente en la OB y en la DBT, siendo el responsable, como lo expresa Wang y colegas, de la expresión de atrogenes como el MURF-1, entre otros (Wang D. T., et al.. B. Resveratrol prevents TNF-α-induced muscle atrophy via regulation of Akt/mTOR/FoxO1 signaling in C2C12 myotubes. Int. Immunopharmacol. 19, j.intimp.2014). Y de considerar también es que el

TNF-αpuede actuar como un inhibidor potencial de la vía de IGF-1 / AKT, camino fundamental de señalización de la mTOR.

Otra condición que afecta la degradación de proteínas en el músculo es la acumulación de lípidos en ellos, la que se da entre las fibras y también en su interior. Estos últimos, reconocidos como triglicéridos intramusculares (TGIM), están representados por los triacilgliceroles (TAG), los diacilgliceroles (DAG), las ceramidas (CER) y los ácidos grasos activados (ACoA), y son los que acaban generando la llamada lipotoxicidad. Tal como lo manifiesta Li y colegas, ellos se encuentran muy elevados en los individuos Ob y son responsables de afectar a la masa muscular tanto en su crecimiento como en su función (Li Y., et al.. Skeletal intramyocellular lipid metabolism and insulin resistance. Biophys. Rep. 1, 2015). En esta afectación tiene mucho que ver el hecho de que justamente la acumulación elevada de TGIM genera resistencia a la insulina, hormona de reconocida capacidad anabólica proteica. Merece mencionarse acá que, como lo señalan Babenko y Kharchenko, las ceramidas también se conocen en su efecto supresor de la miogenina, gen que acciona sobre la miogénesis justamente (Babenko N. A., Kharchenko V. S.. Modulation of insulin sensitivity of hepatocytes by the pharmacological downregulation of phospholipase D. Int. J. Endocrinol. 2015).

Otro punto de sumo interés para considerar en la generación de atrofia muscular es el que refiere a los glucocorticoides (GC). Ellos activan los sistemas catabólico proteico

a través de la activación de sistemas ubiquitina-proteasoma y lisosómicos. En lo concreto, según refiere Patel y su equipo, accionan en la regulación positiva de varios atrogenes como FOXO, Atrogin-1 y MuRF-1, pero también los GC ejercen sus efectos inhibitorios sobre la síntesis de proteínas musculares actuando sobre la ruta de la mTOR (Patel et al. Minireview: new molecular mediators of glucocorticoid receptor activity in metabolic tissues. Mol. Endocrinol. 28, 2014 ). En este rol antianabólico y catabólico de los GC, vale destacar que ellos aumentan la expresión de miostatina en los miocitos, como lo documentó Patel y colegas. Debe recordarse acá que los GC disminuyen la utilización de glucosa, algo potenciado en sujetos padecientes de OB y diabetes y destacado por McAinch y su equipo. (McAinch A. J., et al. Increased pyruvate dehydrogenase kinase expression in cultured myotubes from obese and diabetic individuals. Eur. J. Nutr. 54, 2015). De allí y como señala Lee y colegas, el uso de tratamientos con hormonas esteroides así como de GC puede desencadenar el desarrollo de obesidad acompañada de atrofia muscular rápida (Lee M. J., et al. Deconstructing the roles of glucocorticoids in adipose tissue biology and the development of central obesity. Biochim. Biophys. Acta 1842, 2014).