Las Endorfinas y El Ejercicio: Mecanismos Fisiológicos e Implicaciones Clínicas

Endorphins and Exercise: Physiological Mechanisms and Clinical Implications

Peter Thorén , John S. Floras , Pawl Hoffmann and Douglas R. Seals

Departamento de Fisiología, Universidad de Göteborg (Suecia).

Article published in Revista de Entrenamiento Deportivo, Volume 25, Issue 2 of year .

Abstract

En este artículo analizamos algunos hallazgos experimentales y clínicos que nos llevan a proponer que el más pronunciado ejercicio rítmico puede activar los sistemas opiáceos centrales desencadenando la creciente descarga de las fibras nerviosas aferentes mecanosensitivas (Grupo III o A-delta) que procede del músculo esquelético contraído. Revisamos la evidencia que apoya el concepto de que muchos efectos cardiovasculares, analgésicos y conductuales del ejercicio están influidos por este mecanismo y que los mismos o similares mecanismos son responsables de los efectos centrales y periféricos de la acupuntura. A partir de esta hipótesis, y apoyando la evidencia de estudios humanos y animales, sugerimos un mecanismo y una potencial terapéutica para el ejercicio en el tratamiento de pacientes seleccionados con trastornos tan variados como la hipertensión, la adicción, la depresión, y la anorexia nerviosa.

Keywords: endorfinas, ejercicio, hipertensión, inmunidad, músculo

Abstract

In this paper we discuss recent experimental and clinical findings which lead us to propose that prolonged rhythmic exercise can activate central opioid systems by triggering increased discharge from mechanosensitive afferent nerve fibers (Group III or Adelta) arising from contracting skeletal muscle. We review evidence that supports the concept that many of the cardiovascular, analgesic, and behavioral effects of exercise are mediated by this mechanism and that the same or similar mechanisms are responsible for the central and peripheral effects of acupuncture. Based on this hypothesis, and supporting evidence from human and animal studies, we suggest a mechanism and a potential therapeutic role for exercise in the treatment of selected patients with disorders as diverse as hyper tension, addiction, depression, and anorexia nervosa.

Keywords: endorphins, exercise, hypertension, immunity, muscle

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INTRODUCCION

La creciente popularidad del ejercicio regular puede atribuirse, en parte, a un mayor conocimiento público de sus efectos beneficiosos sobre el bienestar físico y emocional. En los últimos años, el ejercicio regular ha demostrado reducir la mortalidad en los trastornos cardiovasculares y respiratorios (106) y disminuir la presión sanguínea de pacientes con esencial hipertensión (103, 147). El ejercicio regular también parece mejorar el perfil de los lípidos de algunos individuos (143, 160) mejorar el humor (101), y disminuir la sensibilidad ante el dolor (69). Muchos de estos efectos positivos se han atribuido a la estimulación inducida por el ejercicio de la producción de opiáceos endógenos aunque los mecanismos que se encargan de esta activación de las vías opiáceas centrales apenas se comprenden. Nuestros objetivos en este artículo son 1) revisar la evidencia de nuestros laboratorios y de otros que indican que la estimulación de los nervios somáticos aferentes que ejercitan el músculo puede activar los sistemas opiáceos centrales, 2) analizar la potencial implicación de los opiáceos en la regulación de la presión sanguínea y la hipertensión, y 3) analizar como puede el ejercicio intenso (y la acupuntura), a través de las vías opiáceas, influir en la percepción del dolor, la inmunidad, la adicción, la depresión, y la anorexia. Es importante advertir que nuestro análisis de estos temas a veces es puramente especulativo. Sin embargo, se espera que muchas de nuestras ideas formarán la base para platear las hipótesis a partir de las cuales pueden realizarse estudios experimentales.

SISTEMAS OPIÁCEOS ENDÓGENOS

Los opiáceos han sido usados por el hombre duran-te miles de años. Sus efectos analgésicos, eufóricos, y adictivos han sido tema de intensa investigación clínica durante la mayor parte del s. XX. Nuestra comprensión del mecanismo de acción de los opiáceos en el tejido neural ha avanzado mucho con el desarrollo de técnicas vinculantes para identificar los receptores opiáceos (111, 135, 142). Los péptidos endógenos con actividad opiácea se denominaron inicialmente encefalinas, aunque más tarde se describieron varios péptidos. Por consiguiente, un término más apropia-do a usar es opiáceos endógenos, a diferencia de los opiáceos exógenos. Los opiáceos pueden subdividirse aproximada-mente en tres grupos, endorfinas, encefalinas y dinorfinas, procedentes de tres importantes moléculas precursoras. La familia de la endorfina incluye varias formas de beta-endorfina así como alfa- y gamma- endorfina. Las más importan-tes encefalinas son los pentapéptidos leucina-encefalina y metionina-encefalina. La familia de la dinorfina incluye la dinorfina A, la dinorfina B, y la neo-endorfina. Se han descrito las neuronas que contienen cada uno de estos péptidos (para revisión, ver 58). Estos opiáceos endógenos están ampliamente distribuidos en las áreas del sistema nervioso central implicadas en la regulación del flujo simpático, en los ganglios autónomos, y en los plexos de la tripa (5, 31, 146). Las encefalinas están presentes en las terminales nerviosas que rodean el núcleo del tracto solitario, el núcleo dorsal vagal, y el núcleo ambiguo, es decir, las áreas implica-das en el control circulatorio autónomo (78, 124.

De especial interés ha sido el sistema de la beta-endor-fina que contribuye a la regulación de la presión sanguínea, la percepción del dolor, y el control de la temperatura del cuerpo (8, 47, 65). Este sistema tiene cuerpos celulares en la eminencia mediana del hipotálamo e inerva gran parte del hipotálamo, el mesencéfa lo, y las partes rostrales del bulbo raquídeo implicadas en la regulación central del flujo autónomo (1, 5, 14, 29, 139). Una segunda beta-endorfina, independientemente regulada, que contiene el sistema se encuentra en la pituitaria anterior, en la que se sintetizan la beta-endorfina y la ACTH en las células corticotrópicas, como parte de una molécula precursora común, la proopiomelanocortina (POMC) (28, 89). Dado que la beta-endorfina y la ACTH son segregadas en concentraciones equimolares desde la adenohipófisis en respuesta al ejercicio y a otros estímulos estresantes, la mayoría de la beta-endorfina medida en la sangre periférica refleja la co-liberación con ACTH más que la actividad hipotalámica de la beta-endorfina del tallo cerebral (53). Los incrementos de la tensión específica en los niveles de beta-endorfina y ACTH del plasma a menudo no están asociados con los incrementos en las concentraciones de endorfina del cerebro (116). De hecho, dado que la barrera hematocerebral es relativamente impermeable a la circulación de los péptidos (9), no se esperaría que las concentraciones periféricas de beta-endorfina modificaran la actividad central de la beta-endorfina. Estas observaciones resaltan la necesidad de cautela al intentar valorar la actividad central de la beta-endorfina a partir de las concentraciones periféricas de la beta-endorfina del plasma.

Los receptores opiáceos también están presentes en las estructuras periféricas simpáticas y cardiovasculares (66, 67), y su efecto es inhibidor sobre la transmisión simpática periférica (67, 72, 80, 159). Sin embargo, estos efectos se observan cuando los péptidos opiáceos se usan en dosis farmacológicas. Además, su papel parece tener diferente importancia entre las especies, y en las ratas sin médula (en las que se excluyen todas las influencias del SNC) los agonistas opiáceos no afectan a la presión sanguínea (30, 39, 84).

En general, los opiáceos central y periféricamente administrados provocan bradicardia e hipotensión, aumentando el flujo parasimpático e inhibiendo el simpático (65). La administración de opiáceos sintéticos en la cisterna magna de los perros produce una caída en la presión sanguínea (83). Sin embargo, también hay estudios que indican una mayor presión sanguínea y actividad simpática después de la administración central de opiáceos (3, 38, 91, 113, 144, 148). Las respuestas del reflejo simpático a los estímulos presores y depresores son atenuadas con morfina o análogos opiáceos y potenciadas con naloxona, un antagonista opiáceo con gran afinidad para los mu-receptores (99, 112). Sin embargo, cuando se usan grandes dosis de naloxona, puede perder su especificidad para los receptores opiáceos o puede tener efectos agonistas. Además, la naloxona puede influir en las respuestas farmacológicas a algunas drogas no-opiáceas, incluyendo aquellas que interactúan con los sistemas dopaminérgicos y GABAérgicos (126).

La contribución de los sistemas opiáceos centrales a la regulación cardiovascular en animales o seres humanos conscientes intactos no siempre es evidente bajo las condiciones de reposo, aunque a veces puede detectarse una tensión real o percibida que interrumpe los mecanismos homeostáticos normales y desplaza la presión sanguínea fuera de su rango usual (118). La mayoría de los investigado-res no ha conseguido detectar ningún cambio en la presión sanguínea o el ritmo cardíaco en sujetos normales a los que se les administran dosis de hasta 20 mg i.v. de naloxona (71, 151, 157, 165). Sin embargo, las respuestas simpatoexcita-doras del reflejo a inclinarse, la hipotensión inducida por el nitroprusiato sódico, o la prueba presora en frío pueden atenuarse mediante un análogo de la encefalina, DJ\NME, o aumentarse con naloxona (16, 120). Además, la hipotensión nocturna, que parece estar influida por los opiáceos endógenos, puede suprimirse si los sujetos reciben elevadas dosis parenteral de naloxona (0.2 mg·kg-1) inmediatamente antes de dormir (118, 119). La disminución de la presión sanguínea con el sueño, expresada en unidades absolutas, también es mayor en los pacientes con hipertensión esencial que en los sujetos normales (42). Los resultados de varios estudios clínicos indican se necesitan grandes dosis de naloxona para bloquear los efectos cardiovasculares y endocrinos de los sistemas opiáceos endógenos; sin embargo, estos efectos sólo se observan después de un retraso de unas pocas horas. Una explicación para esta última observación es que los opiáceos endógenos facilitan sus efectos a través de un neurotransmisor intermediario que requiere de novo síntesis (118).

ACTIVACIÓN DE LOS SISTEMAS ENDORFÍNICOS CENTRALES A TRAVÉS DEL EJERCICIO

Nuestra principal hipótesis es que los opiáceos del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) son activados por el ejercicio prolongado. Sin embargo, los ajustes fisiológicos para el ejercicio son complejos, y cualquier implicación de los opiáceos centrales puede ser oscurecida por las acciones centrales y periféricas de otros neurotransmisores, hormonas, y subproductos metabólicos del ejercicio.

¿Cuál es entonces la evidencia en apoyo de esta hipótesis? En los humanos, muchos investigadores han examinado las concentraciones opiáceas en el plasma antes, durante, y después del ejercicio para analizar este postulado. La mayo-ría de los investigadores han mostrado un incremento en la concentración de beta-endorfina periférica de la sangre después del ejercicio (26, 34, 46, 48, 69, 86), aunque algunos no han logrado mostrar un incremento firme (82); para revisar, ver Allen (2). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, la mayor parte de la beta-endorfina medida en el plasma refleja la coliberación hipofisaria con ACTH en respuesta a los estímulos estresantes más que a la activación de las específicas vías de la beta-endorfina del SNC.

Otra estrategia experimental normalmente usada ha sido determinar si los ajustes fisiológicos para el ejercicio son alterados después de la administración intravenosa de naloxona. Se ha indicado que la naloxona da lugar a las alteradas catecolainina, glucosa, hormona del crecimiento, y concentraciones de cortisol del plasma, durante o después del prolongado ejercicio submáximo (35, 52, 81, 100). Ade-más, se ha sugerido que la naloxona bloquea el incremento, inducido por el ejercicio, del umbral del dolor (55, 131). De hecho, la mayoría de la evidencia experimental hasta ahora indica que los ajustes circulatorios, metabólicos, endocri-nos, y termorreguladores al ejercicio submáximo y máximo no son influidos por el pretratamiento con rialoxona (17, 68, 93, 96, 127, 140). El fracaso de la naloxona a alterar firmemente las respuestas fisiológicas para el ejercicio puede deberse al hecho de que se han usado dosis inadecuadas (reducidas). Puede suponerse que se precisan mayores dosis de naloxona para oponerse a los efectos de los péptidos opiáceos endógenos que los análogos opiáceos administra-dos exógenamente, y se exigen mayores dosis más elevadas para oponerse a los efectos facilitados por los delta- y kappa-receptores opiáceos, mientras que el mu-receptor está eficazmente bloqueado por menores dosis (5, 25, 108, 109, 114). Sin embargo, otra interpretación de los resultados vistos con elevadas dosis de naloxona es que pueden representar los efectos no-opiáceos (126).

Los estudios invasivos en animales han proporcionado la evidencia más convincente para la activación inducida por el ejercicio de los sistemas opiáceos centrales. El prolongado ejercicio submáximo (13), aunque no el breve ejercicio extenuante (97), incrementa el contenido e beta-endorfina del cerebro e induce un incremento facilitado (posiblemente por la endorfina) del sistema opiáceo endógeno en el umbral del dolor (131) en las ratas. Los ratones, sometidos a 3 min de entrenamiento del nado, cada 2 h muestran un claro síndrome de retraimiento cuando se les administra naloxona (24). Recientemente, Hoffmann y otros (64) han observado un incremento significativo en la concentración de beta-endorfina en el fluido cerebroespinal (CSF) de ratas entrenadas para correr espontáneamente en comparación con el CSF de los controles sedentarios. Los niveles de beta-endorfina en el CSF se mantenían elevados 24 y 48 h después del final del ejercicio, aunque regresaban al nivel control 96 h después del ejercicio. Los resultados de Sforzo y otros (129) también apoyan la hipótesis de la participación de los opiáceos del SNC en el ejercicio; podrían demostrar una alterada ocupación del receptor opiáceo en discretas áreas del cerebro después de 2 h nadando en las ratas. Tomados juntos, los resultados de estos estudios proporcionan el apoyo experimental para la implicación opiácea del sistema nerviosa central en respuesta al prolongado ejercicio submáximo.

Si los niveles centrales de beta-endorfina aumentan durante el ejercicio, ¿cuál es el estímulo para esta liberación aumentada? Para analizar esta cuestión, Yao y otros (163, 164) simularon los efectos del ejercicio estimulando el nervio ciático de ratas conscientes con una serie de pulsos eléctricos de baja frecuencia. La estimulación activaba las aferentes somáticas del músculo de la pierna y evocaba poderosas contracciones rítmicas del miembro posterior. La estimulación del nervio ciático durante 30 mm tenía varios efectos. Primero, el umbral del dolor de estos animales aumentaba marcadamente después de que cesaba la estimulación del nervio. El incremento en el umbral del dolor podría ser bloqueado con naloxona y por tanto dependía de un mecanismo opioidérgico (163). Segundo, la estimulación del nervio ciático reducía la síntesis de la norepinefrina del cerebro; este efecto también era invertido por la naloxona (104). Los animales también mostraban la sostenida depresión conductual después del cese de la estimulación del nervio (163).


Figura 1. Cambios en la presión sanguínea arterial, la presión sanguínea arterial media, y el ritmo cardíaco, inducidos por la estimulación del músculo gastrocnemio de una rata espontáneamente hipertensa. La hipotensión persistía durante 15 h después de los 60 mm de estimulación muscular. [Reproducción autorizada de Hoffmann y Thorén (60)

Además, los experimentos de estimulación del nervio ciático dieron lugar a una observación interesante e inesperada. En las ratas con creciente secreción intestinal inducida por la coleratoxina, la estimulación del nervio inducía las disminuciones duraderas en la secreción intestinal mucho tiempo después de que se detuviera la estimulación. Este efecto era facilitado por los nervios eferentes hasta el intestino (20). En estos estudios, también se activaron las fibras aferentes A-delta (o Grupo III) en el nervio ciático si se incrementaba la intensidad del estímulo. Como se esperaría, la estimulación de estas aferentes evocaba el reflejo presorsomático (163), es decir, el incremento en el flujo simpático, la presión sanguínea, y el ritmo cardíaco que acompaña al ejercicio estático, y en menor grado al rítmico (98). Con las mayores intensidades del estímulo, Yao y otros (163) también observaron una sostenida reducción en la presión sanguínea después de que se detuviera la estimulación del nervio. Esta hipotensión no estaba acompañada por la esperada taquicardia y simpatoexcitación barorrefleja mediatizada; de hecho, el flujo neural simpático era reducido en comparación con las condiciones de control. Las reducciones en la presión sanguínea de 20 mmHg o más, que duraban durante varias horas, se vieron en ratas espontánea mente hipertensas (SER) aunque menos en las ratas normotensas y nada en las ratas hipertensas renales (59, 133, 163, 164). Las consecuen-cias conductuales y cardiovas culares de la estimulación del nervio podrían ser bloqueadas, no sólo por altas dosis de naloxona (10-15 mg·kg-1), sino por antagonistas de la serotonina centralmente activa. Por contra, la dexametasona, que bloquea la liberación de ACTH y beta-endorfina de la glándula pituitaria, no alteraba las respuestas posestimulación. Estas observaciones apoyan un papel para las endorfinas (opiáceos) del sistema nervioso central, a diferencia de las endorfinas que circulan periféricamente, facilitando las respuestas vistas después de la estimulación del nervio (163, 164).

Esta serie de experimentos ilustra cuatro puntos clave, que a su vez analizaremos: 1) los sostenidos cambios cardiovasculares y conductuales pueden ser elicitados por la estimulación prolongada del nervio ciático; 2) estas consecuencias (ej., una disminución en la presión sanguínea y la actividad del nervio simpático) contras-tan con los efectos directos de la estimulación del nervio; 3) los sistemas centrales de opiáceos y de serotonina participan en las sostenidas consecuencias cardiovasculares y conductuales de la estimulación del nervio; y 4) las secuelas neurales y cardiovasculares de la estimulación del nervio son más evidentes en las SHR, un modelo de hipertensión neurogénica en la rata, que en las ratas normotensas.

Recientemente, Hoffmann y Thorén (60) ha mostrado que respuestas circulatorias y conductuales, similares a las observadas con la estimulación del nervio ciático, podrían producirse mediante la directa estimulación eléctrica del músculo gastrocnemio. La estimulación muscular daba lugar a una bajada posestimuladora duradera en la presión sanguínea de las SHR (Fig. 1); esto podría ser suprimido mediante el pretratamiento de naloxona. La estimulación eléctrica del músculo también evocaba un incremento del 30% en el umbral del dolor, que duraba unas 3 h después del cese del estímulo (63).

¿Qué mecanismo podría explicar estos sostenidos efectos facilitados por los opiáceos de la estimulación del nervio o del músculo sobre la presión sanguínea, la conducta, el umbral del dolor, y el flujo neural simpático? Como se indicó antes, estas respuestas parecen ser facilitadas por la activación de las fibras aferentes A-delta o Grupo III procedentes del músculo. Histológicamente, las aferentes A-delta o Grupo III son un grupo notable de finas fibras de mielina situadas en los nervios del músculo esquelético, originalmente descritas como receptores de dolor-presión por Paintal (107). Las más recientes investigaciones indican que estas aferentes responden al estiramiento y contracción del músculo con descarga de baja frecuencia (74, 75, 79). Por esta razón, Kniffki y otros (79) llamaban a las terminaciones de estas aferentes, “ergorreceptores”. Las aferentes del Grupo III no responden a los pequeños movimientos del miembro y por tanto es improbable que tengan gran importancia en el control motor.

La contracción del músculo gastrocnemio a un nivel mayor o igual que el necesario para evocar el reflejo presor estimula a la mayoría de las aferentes del Grupo III (74). Por tanto podría concluirse de estas observaciones que la participación de varios grandes grupos musculares durante una actividad como el footing daría lugar al sustancial acceso al sistema nervioso central de estas aferentes del Grupo III y, si nuestra hipótesis es correcta, la activación de opiáceos centrales. Para extrapolar a partir de estos experimentos a la activación potencial de los opiáceos centrales con la actividad física en los seres humanos, la suposición de que la estimulación del nervio ciático o del músculo gastrocnemio puede usarse como un modelo para el ejercicio rítmico, requiere un apoyo adicional. Sin embargo, existen pruebas de que la estimulación eléctrica de las aferentes musculares y el ejercicio pueden inducir similares respuestas. Shyu y otros (131) mostraban que el ejercicio prolongado en las ratas puede inducir incrementos facilitados por los opiáceos en el umbral del dolor muy similares a los vistos con la estimulación del músculo y del nervio ciático. Los autores animaban a las SHR a desarrollar la conducta espontánea de la carrera, permitiendo el acceso a las ruedas de entrenamiento (132). La presión sanguínea podría medirse continuamente mediante un catéter arterial residente. Después de 6-7 semanas, las ratas corrían 5-7 km cada noche. Las respuestas de la presión sanguínea eran similares a las observadas durante los experimentos con la estimulación del nervio. Después de que dejaban de correr, las SHR exhibían una disminución transitoria de la presión sanguínea (y en algunos casos, una normalización de la presión sanguínea) durando hasta 2 h (Fig. 2). Cuando se comparaban con los controles sedentarios, las SHR que corrían de noche también demostraban un ritmo más lento de desarrollo de la hipertensión (61) y evidentes cambios conductuales con menos pruebas objetivas de nerviosismo y agresión (62). Compatible con los experimentos previos, la hipotensión posejercicio en las SHR podría bloquearse con elevadas dosis de naloxona.

Cuando se combinaban con los hallazgos previamente perfilados, estos estudios de las SHR conscientes apoyan nuestra suposición de que el ejercicio prolongado puede inducir efectos fisiológicos y conductuales que dependen de la activación de los sistemas opiáceos centrales. Además, a partir de estos resultados también postularíamos que estos efectos son facilitados por la activación continua de delga-das fibras de mielina Grupo III o A-delta, procedentes de los músculos esqueléticos contraídos.

¿Entonces cuál es el significado funcional de la activación ergorreceptora en el ejercicio? Especulamos que la activación ergorreceptora durante el ejercicio puede pro-yectar aparentemente influencias paradójicas sobre el sistema nervioso autónomo. Durante las breves contracciones musculares extenuantes, el impulso aferente ergorreceptor puede ejercer una no-opiácea influencia dependiente, excita dora, sobre los controladores autónomos que causan el retraimiento del tono vagal cardíaco y los incrementos específicos del tejido en el flujo neural simpático. Estos ajustes autónomos servirían para incrementar el ritmo cardiaco, el gasto cardíaco, la resistencia vascular regional, la presión sanguínea arterial, y, por tanto, ejercer la presión perfusora muscular y la distribución de O2. Este postulado es compatible con los recientes hallazgos de un acoplamiento firme entre las breves contracciones musculares eléctricamente inducidas y los estallidos de actividad renal del nervio simpático en los gatos anestesiados (150) . Tales contracciones musculares intermitentes activan a las aferentes musculares del Grupo III, aunque no las carentes de mielina del Grupo IV (75) . Por consiguiente, una consecuencia de la activación ergorreceptora puede permitir trabajar de acuerdo con las influencias volitivas centrales (es decir, el control central) para evocar los ajustes circulatorios y metabólicos que pre-paran al organismo para las demandas del ejercicio vigoro-so. Los hallazgos de que los niveles de endorfina del cerebro no se incrementan (97) y de que la naloxona no influye en el reflejo presor del ejercicio (152) apoyan la visión de que el sistema opiáceo endógeno no está implicado para facilitar los ajustes circulatorios para la breve activación muscular extenuante, aunque un estudio de Williams (158) muestra que la inyección intracisternal de naloxona antes de la clonidina impedía los efectos antipresores de la clonidina durante las contracciones musculares.


Figura 2. Presión arterial, ritmo cardíaco, y actividad corredora en una rata espontáneamente hipertensa durante tres horas de noche. Las líneas discontinuas representan la presión arterial media y el ritmo cardíaco medio, respectivamente, durante toda la noche. Observar la menor presión sanguínea después de la carrera. La hipotensión podría suprimirse si los animales fueran pretratados con naloxona (ver el texto). [Adaptado de Shyii y Thorén (134)].

Por otra parte, la estimulación continuada de los ergorreceptores, por ejemplo, durante el prolongado ejercicio submáximo, puede llevar a la activación del sistema opiáceo endógeno, específicamente para la aumentada liberación y acción de opiáceos centralmente. Las crecientes con-centraciones opiáceas centrales han mostrado ejercer una influencia simpatoinhibidora en los animales en reposo (115). Durante el ejercicio, esta influencia inhibidora probablemente es enmascarada por los efectos autónomos excita-dores del control central, la estimulación termorreceptora central y periférica, y/o el feedback aferente quimiosensitivo de los músculos contraídos (117). Esto puede explicar porqué aumentan los niveles de la catecolamina del plasma, más que disminuyen, durante el prolongado trabajo submáximo (45).

Sin embargo, con el cese del ejercicio y sus entradas excitadoras asociadas, los efectos psicofisiológicos de la prolongada activación opiácea central pueden volverse manifiestos, explicando por tanto la depresión circulatoria y los cambios conductuales observados durante la recuperación. La importancia fisiológica de este mecanismo puede reducir las necesidades de energía del organismo (reducido estado catabólico) mientras que las reservas de energía se reabastecen (incrementado estado anabólico) para prepararse para el próximo período de elevada demanda metabólica. Esta idea es compatible con los conocidos efectos movilizadores del substrato de energía de la activación neural simpática y la liberación de la catecolamina suprarrenal durante el ejercicio (45). Esto además está apoyado por un reciente estudio de Farrell y otros (37), en el que mostraban que la activación opiácea inducida por el ejercicio estimula la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Esto es importante en la restauración posejercicio de las reservas de energía. El incremento del umbral del dolor facilitado por el opiáceo central probablemente reduciría la incomodidad física aso-ciada con el prolongado ejercicio fatigoso.

LA REGULACIÓN DE LA PRESIÓN SANGUÍNEA Y EL CONTROL DE LA HIPERTENSIÓN ESENCIAL MEDIANTE EL EJERCICIO

Ahora analizaremos la evidencia de que la activación del sistema opiáceo endógeno mediante el ejercicio puede estar implicada en la regulación de la presión sanguínea, dado que ésta es una de las áreas mejor estudiadas. Muchos grupos han investigado la participación de los opiáceos endógenos en el control directo de la presión sanguínea (3, 38, 54, 85, 113, 123). Sin embargo, los resultados de estos experimentos son inconsistentes y varían según la zona de la inyección, la dosis, el tipo de opiáceo, y la especie de animal de laboratorio usada.

El ejercicio parece tener tres efectos claramente diferentes sobre la presión sanguínea. Una sesión intensa de ejercicio incrementará tanto la presión sanguínea arterial como el ritmo cardíaco. El segundo efecto, más evidente en los pacientes con hipertensión que en los sujetos normotensos (10), es una disminución de la presión sanguínea en el inmediato período posejercicio, comparada con los niveles preejercicio, que a menudo duran varias horas. De hecho, la presión sanguínea tiende a caer, incluso antes de que el sujeto abandone el ejercicio (10, 43). El tercer efecto es una reducción crónica de la presión sanguínea en reposo a menudo observada después de semanas o meses de regular ejercicio de resistencia (aeróbico) (70, 103). A diferencia del segundo efecto, esta sostenida reducción de la presión sanguínea puede verse en ausencia de ejercicio preceden-te. Creemos que este efecto crónico del ejercicio realizado regularmente es de gran interés y de importancia fisiológica y clínica.

Los efectos hipotensivos tanto del ejercicio agudo como del regular sobre la presión sanguínea sugieren un mecanismo por el que pueden manejarse algunas formas de hiper-tensión sin drogas (27, 32, 43, 49, 50, 70, 103, 1128, 147, 153, 155). En general (cf. 128), la mayoría de los investigadores han mostrado los efectos clínicamente importantes, aunque modestos (alrededor de 10 mmHg), del ejercicio regular sobre la presión sanguínea de los pacientes con hipertensión esencial. Todavía no está claro si el ejercicio puede reducir la presión sanguínea en la hipertensión experimental (Dahl sensible a la sal) (125, 130, 145).

Tanto una sola sesión prolongada como repetidas sesiones breves del submáximo ejercicio rítmico inducen marcadas disminuciones posejercicio en la presión sanguínea, que a menudo duran varias horas. Este fenómeno, principalmente observado en pacientes hipertensos, fue descrito originalmente por Gordon (49) y de nuevo por Fitzgerald (41) en un artículo “personal” y ha sido confirmado por otros investiga dores (10, 43, 70, 73, 155).

Aunque no se han aclarado los mecanismos, la obser-vación de que esta hipotensión posejercicio no está acom-pañada por la anticipada taquicardia barorrefleja (10, 155) sugiere que el control circulatorio reflejo ha sido alterado por el ejercicio. Este concepto es apoyado por unos estu-dios que demuestran que la habilidad para vasoconstreñir durante la ortostasis es deteriorada después del exhaustivo ejercicio isotónico incluso de breve duración (12). Estos hallazgos en los seres humanos con hipertensión son análogos a los previamente descritos en los estudios de las SHR que corren espontáneamente (Fig. 2) (134). Por esta razón, considerábamos si similares mecanismos eran responsables de la hipotensión posejercicio en las SER y en los seres humanos con hipertensión esencial. Sabiendo que las sostenidas consecuencias de la estimulación del nervio ciático incluían una disminución del flujo simpático así como una caída de la presión sanguínea (163), suponíamos que una única sesión de ejercicio, suficiente para reducir la presión sanguínea de los pacientes con hipertensión, también reducirían la actividad del nervio simpático (SNA). Por tanto reseñábamos la SEA postganglionar multifibra para el músculo esquelético en reposo, de los nervios peroneos de nueve hombres jóvenes con hipertensión límite antes y después de 45 min de ejercicio en la cinta andadora (43). También fueron estudiados cuatro sujetos antes y después del ejercicio “simulado” (es decir, la actividad deambulante normal). El ejercicio “simulado” no tenía efecto sobre la presión sanguínea en reposo o la SNA. Sin embargo, el ejercicio en la cinta andadora reducía la presión sanguínea sistólica en reposo, en siete sujetos, por término medio 13 mmHg. La actividad del nervio simpático, 60 mm después del ejercicio, se reducía en estos siete sujetos (Fig. 3) aunque no variaba, o aumentaba ligeramente, en dos sujetos sin hipotensión posejercicio. Por contra, cuando se infundía en cinco sujetos para generar una reducción de la presión sanguínea sistólica, similar a la vista después del ejercicio, el nitroprusiato incrementaba significativamente la actividad del nervio simpático. Estas observaciones demostraron que el ejercicio rítmico podría reducir la presión sanguínea en hombres con hipertensión límite y que esta hipotensión posejercicio se asociaba con una disminución, más que el incremento reflejo pronosticado, de la SNA. Por tanto concluíamos que la hipo-tensión posejercicio podría ser facilitada en parte por la inhibición de la actividad del nervio simpático.

Los resultados de los estudios de la estimulación prolongada del nervio ciático en las SHR nos permiten espe-cular que la caída de la presión sanguínea y la reducción de la actividad del nervio simpático, vistas en nuestros sujetos hipertensos, podrían ser bloqueadas con naloxona, y de hecho estamos actualmente implicados en los estudios para investigar específicamente esta hipótesis. La observación de que la respuesta depresora después del ejercicio es mayor en magnitud y duración en los seres humanos y las ratas hipertensos que en los normo tensos fomenta la fascinante posibilidad que alteraba la actividad opiácea central o el número receptor, o alteraba la actividad de los sistemas neurotransmisores que pueden ser modulados por las endorfinas, puede contribuir a la patogénesis de la “hipertensión neurogénica” tanto en las SHR (85) como en el hombre (94). Dado que la hipertensión puede ser temporalmente inhibida por el ejercicio rítmico prolongado tanto en los seres humanos como en las SHR, y tales alteraciones centrales en la actividad o función opiácea endógena parecerían reversibles - una observación con importantes implicaciones terapéuticas.

POTENCIALES PAPELES TERAPÉUTICOS PARA EL EJERCICIO Y LA ACTIVACIÓN DE LA ENDORFINA

Un potencial papel terapéutico para el ejercicio en el control de pacientes seleccionados con hipertensión esencial se presentó en la anterior sección. Nuestra hipótesis sugiere que el ejercicio también puede influir en la percepción del dolor y en la función inmunológica y ser beneficioso para el control del alcoholismo, la adicción, la depresión, y la anorexia nerviosa.

Percepción del dolor. Algunos de los efectos indicados del ejercicio sobre la percepción del dolor se han analizado antes. Los resultados de anteriores experimentos (63, 163, 164) indican que el umbral del dolor puede ser incrementado agudamente por la estimulación eléctrica tanto del nervio ciático como del músculo gastrocnemio y que estos efectos pueden ser bloqueados por la naloxona. La carrera espontánea también incrementa el umbral del quejido (dolor) en las SHR (131). Este incremento durará hasta 4 h después de que estos animales dejan de correr. La naloxona (1-2 mg·kg-1) invertía rápidamente el efecto analgésico de la carrera espontánea en estos experimentos. En estudios humanos, Haier y otros (55) y Janal y otros (69) mostraban un creciente umbral del dolor después del ejercicio prolongado. El efecto analgésico del ejercicio podría estar parcialmente influido por la naloxona. La estimulación transcutánea del nervio (TNS) de baja frecuencia y el cicloergómetro presentan efectos muy similares sobre la percepción del dolor dental. El umbral del dolor se eleva casi el 30% en comparación el control, y la elevación dura unos 60 mm (105). Estos últimos experimentos son fascinantes dado que sugerían que el sistema opiáceo endógeno puede estar implicado en los efectos analgésicos tanto de la acu-puntura como del footing.


Figura 3. Efecto del ejercicio sobre la presión sanguínea y la actividad del nervio simpático. La actividad del nervio simpático muscular (SNA) y el electrocardiograma en un sujeto con hipertensión limite antes y 60 min después del ejercicio en la cinta andadora. La actividad del nervio simpático, registrada del nervio peroneo, y la presión sanguínea son menores después del ejercicio, mientras que el ritmo cardiaco aumenta.

Acupuntura. La acupuntura ha sido usada por los médicos chinos como un método para tratar la enfermedad durante 2000 años. Sólo en los últimos 30-40 años la acu-puntura se ha usado como un medio eficaz para controlar el dolor durante los procedimientos quirúrgicos. Revisar los efectos analgésicos de la acupuntura es ajeno a los objetivos de este artículo, y las revisiones escritas sobre los mecanismos de la acupuntura y la participación de los opiáceos en la analgesia de la acupuntura son proporcionados por Chang (21), Han y Terenius (56), y He (57). Los estudios experimentales sobre las ratas (110) y el hombre (122, 137) indican que la acupunción activa los sistemas opiáceos centrales.

¿Por qué sugieren que similares mecanismos pueden estar implicados en los efectos analgésicos mediadores de la acupuntura y el ejercicio prolongado? Los detallados estudios de la neurofisiología y la neuroquímica de la acupuntura indican que la aguja de la acupuntura estimula las aferentes somáticas del nervio muscular (probablemente las aferentes A-delta, Grupo III, analizadas anteriormente; y posiblemente también las fibras aferentes del Grupo IV, C carentes de mielina) (21, 56). Aproximadamente el 70% de los llamados puntos de acupuntura en el cuerpo son puntos motores (87), es decir, el punto en el que el nervio atraviesa la fascia y entra en el músculo. La anestesia local de la piel en el punto de acu-puntura no impedirá el efecto de la acupuntura, aunque la anestesia profunda del músculo lo bloquea totalmente (22). Por consiguiente, las respuestas a la acupuntura y al ejercicio prolongado podrían ser facilitadas por la excitación de las aferentes musculares de conducción lenta y la consiguiente activación de los sistemas opiáceos centrales.

Función inmunológica. Muchos corredores creen firmemente que el ejercicio los protege contra las infecciones comunes y que enfermarán si se interrumpe su pauta de ejercicio regular. Ignoramos la evidencia epidemiológica que apoye estas opiniones, aunque hay datos experimentales que indican que el ejercicio pueden influir en la función inmunológica (136).Bastante interesantemente, varios estudios recientes han demostrado que los opiáceos modulan (mejoran o suprimen) la función inmunológica; para revisión, vea Fischer y Falke (40). De especial interés es la mejora de la natural actividad de la célula supresora (MK) con muy reducidas dosis (fisiológicas) de beta-endorfina y encefalina (19, 33, 92). Sin embargo, debe recalcarse que no hay ninguna evidencia que vincule directamente al ejercicio con los opiáceos endógenos y la función inmunológica.

Adicción y alcoholismo. El alcohol puede influir en los sistemas neuro transmisores centrales implicados en la abstinencia de morfina (4), y el reciente trabajo sugiere que los sistemas opiáceos centrales también están implicados en la adicción al alcohol. La dependencia etílica en los ratones está asociada con las disminuciones en la concentración de beta-endorfina del hipotálamo y el mesencéfalo (156), y algunas fracciones de opiáceos del CSF disminuyen durante el inicial abandono del alcohol (15). Una aplicación clínica de esto ha sido el uso de la naloxona parenteral, que puede despertar bruscamente a los pacientes que están soñolientos debido a la intoxicación etílica (6, 88). Por consiguiente, el alcohol puede estimular la liberación de opiáceos de zonas del sistema nervioso central, y los síndromes de abstinencia pueden deberse a menores niveles de opiáceos centrales durante los períodos de abandono.

Un programa de ejercicio regular ¿puede beneficiar a los pacientes con adicción a la droga o al alcohol? La eficacia de la acupuntura en el control de pacientes con adicción al alcohol y a los opiáceos (18, 23, 44, 138, 141, 149, 154) fomenta la muy interesante e importante posibilidad teórica de que un vigoroso programa de ejercicio, junto con el tratamiento psiquiátrico y las intervenciones psicosociales, podría ayudar a la conversión del adicto de alguien dependiente de las fuentes exógenas de los opiáceos a un “endorfinista endógeno”.

Depresión y ansiedad. El ejercicio regular prolonga-do también puede inducir cambios de humor. Farrell y otros (36) encontraron una disminución de tensión psicológica en voluntarios sanos después de 40-80 mm de carrera a intensidades superiores al 40% del máximo consumo de oxígeno. Otras alternancias del humor indicadas después del ejercicio incluyen la alegría y la euforia, que podrían invertirse, en parte, mediante naloxona intravenosa (69).

El ejercicio parece ser casi tan eficaz como la terapia antidepresiva que se ocupa de tipos seleccionados de ansiedad y depresión (7, 51, 101, 102, 161). Aunque el mecanismo de estos cambios de humor podría ser a través del sistema opiáceo endóge- no, no todos los investigadores han sido capaces de bloquear estos cambios de humor inducidos por el ejercicio con la naloxona (90). Sin embargo, como analizábamos antes, la dosis usada en este estudio (0.8 mg) puede haber sido insuficiente para bloquear los sistemas opiáceos endógenos (25, 118).

Como se resumió antes, tanto la carrera voluntaria como la estimulación del nervio ciático pueden cambiar las pautas conductuales de las SHR (11, 62, 163). En una prueba de campo abierta, por ejemplo, Hoffmann y otros (62) encontraron que después del ejercicio las SHR sólo mostraban la mitad de la actividad locomotriz que sus controles sedentarias; es decir, los controles hipertensas sedentarias eran realmente “hiperactivas” en comparación con sus homólogas corredoras. Las ratas que hacían ejercicio también parecían ser menos agresivas que las controles. Se podría especular que tal conducta puede contribuir a la elevada presión sanguínea en las SHR sedentarias. Finalmente, estos animales mostraron una “reacción de abstinencia” con una considerable elevación en su conducta agresiva si, des-pués de 6 semanas de ejercicio diario, se les impidió correr bloqueando las ruedas de sus jaulas. Dado que la liberación central de opiáceos, desencadenada por la activación de las aferentes musculares, puede ser responsable de muchos de los cambios hemodinámicos y conductuales observados en las SHR que hacen ejercicio, los cambios de humor vistos en el hombre después del ejercicio pueden deberse a similares mecanismos. Por consiguiente, el ejercicio regular prolonga-do junto con el apoyo psicológico podría ser terapéutico en los pacientes seleccionados con leves enfermedades psicológicas o psiquiátricas y preferible, al menos como terapia inicial, a los enfoques farmacológicos para tales problemas.

Trastornos alimenticios. Ayunar pueden inducir cambios en los sistemas de la endorfina central que dan lugar a elevaciones en el umbral del dolor (95) y a disminuciones en la presión sanguínea de las SHR (162). De hecho, Kaye y otros (77) encontraron que la actividad opiácea del CSF aumentaba en los anoréxicos excesiva mente flacos, a diferencia de los pacientes que padecían anorexia nerviosa crónica pero que no estaban excesivamente delgados. La actividad opiácea del CSF volvía a los niveles normales en el primer grupo de pacientes después del recuperación del peso.

Sin embargo, la interpretación de los datos clínicos y experimentales no es sencilla. Se han mencionado disminuciones, no incrementos, en los niveles de beta-endorfina del plasma en los pacientes con bulimia (153), y en un estudio más reciente Kaye y otros (76) mencionaron hallazgos opuestos a los de su informe de 1982; a saber, una disminución en la concentración de beta-endorfinas del CSF y otros fragmentos de PONC en anoréxicos de peso insuficiente y un incremento en la concentración de CSF en estos péptidos después del aumento de peso.

Si estas últimas observaciones son correctas, el ejercicio regular podría contrarrestar los efectos de la anorexia o la bulimia restableciendo las endorfinas centrales a sus niveles normales. Bastante interesantemente, las cepas de ratas que normalmente no hacen ejercicio espontáneamente correrán hasta 8 km/d cuando están privados sólo del 10% de su ingesta normal de comida (121). Dado que el ejercicio puede reforzar la conducta anoréxica, sustituyendo la comida por ejercicio como mecanismo de activación opiácea central, serán necesarios estudios prospectivos controlados para determinar si el ejercicio regular será beneficioso o perjudicial para los pacientes con estos trastornos.

RESUMEN

Los hallazgos experimentales y clínicos analizados aquí nos llevan a proponer que el ejercicio rítmico prolongado puede activar los sistemas opiáceos centrales desencadenando la creciente descarga de las delgadas fibras nerviosas aferentes mecanosensitivas (Grupo III o A-delta) proceden-tes del músculo esquelético contraí- do. Hemos revisado la evidencia que apoya el concepto de que muchos de los efectos cardiovasculares, analgésicos, y conductuales de una única sesión de ejercicio rítmico prolongado o del ejercicio crónicamente realizado, son facilitados por este mecanismo. Creemos que se ha planteado alguna controversia en este área a partir de dos errores metodológicos: la suposición de que las concentraciones de beta-endorfina del plasma reflejarán los cambios en la actividad opiácea central y la suposición de que una reducida dosis de naloxona bloqueará estos sistemas opiáceos centrales.

También hemos revisado la evidencia en apoyo del concepto de que los mismos mecanismos pueden ser responsables de las respuestas centrales y periféricas al ejercicio rítmico prolongado y a la acupuntura. Una sugerencia esquemática de los mecanismos opioidérgicos comunes aparece en la Figura 4.


Figura 4. Esquema hipotético: cómo podría influir el ejercicio muscular y la acupuntura en las concentraciones opiáceas centrales (y periféricas) y ejercer sus efectos sobre la nocicepción y la presión sanguínea. El ejercicio activa “ergorreceptores” localizados en el músculo esquelético que reaccionan al estiramiento y a la contracción. Los impulsos se transmiten a la médula espinal a través de las delgadas fibras nerviosas de mielina (aferentes Grupo III o A-delta) y alcanzan el tálamo aunque también el núcleo del rafe magnus (NPN) y el núcleo gris periaqueductus (PAG) mediante vías espinales ascendentes. El tálamo, que está implicado en la percepción del dolor, tiene receptores opiáceos de varios tipos e incluye células nerviosas encefalinérgicas. El PAG y el NPM son parte del descendente sistema modulador del dolor, y el PAG ventral y los núcleos del rafe también están implicados en el control de la presión sanguínea del SNC. El PAG del mesencéfalo y el NRN del tallo cerebral son ricos en receptores opiáceos, y el PAG tiene células nerviosas dinorfinérgicas y encefalinérgicas. En el NEM, las neuronas inhibidoras serotonérgicas descendentes (5-HT) son activadas y las interneuronas encefalinérgicas espinales son estimuladas, y las fibras del nervio simpatico posiblemente preganglionares son influidas. Las señales ascendentes también continúan hasta el hipotálamo, dónde se liberan la beta-eridorfina, la encefalina, y la dinorfina. El hipotálamo, que está implicado en el control autónomo, que incluye la presión sanguínea, la conducta, la recompensa, y la modulación del dolor, contiene el N. Arcuatus, que es el principal emplazamiento de la célula nerviosa beta-endorfinérgica (extrapituitaria) en el SNC. El N. Arcuatus tiene proyecciones endorfinérgicas al tálamo, al PAG, y al tallo cerebral. La beta-endorfina liberada actúa probablemente como neuromoduladora o neurotransmisora. Además, el sistema hipofisario que contiene beta-endorfina es activado a medida que la beta-endorfina es coliberada con la ACTH desde la adenohipófisis en la circulación.

Reconocemos que muchos de los aspectos planteados en este artículo son puramente especulativos y obviamente requieren más investigación antes de que puedan alcanzarse conclusiones firmes. Uno de nuestros principales objetivos mientras preparábamos este artículo ha sido estimular la actividad de la investigación en esta área fisiológicamente importante y clínicamente relevante. Hasta aquí, el concepto de que el ejercicio (o la acupuntura) es útil para tratar o pre-venir la enfermedad ha sido bastante difuso y se ha basado principalmente en observaciones anecdóticas y estudios con pocos sujetos, más que en la evidencia experimental fuerte. Una mayor comprensión de la relación entre el ejercicio y las acciones de liberación de los opiáceos centrales podrían conducir a estudios clínicos adecuada mente diseñados sobre el papel del ejercicio rítmico solo o adjunto a otras terapias convencionales en el tratamiento de diversos trastornos.

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Citation in Rev Entren Deport

Peter Thorén , John S. Floras , Pawl Hoffmann and Douglas R. Seals (2013). Las Endorfinas y El Ejercicio: Mecanismos Fisiológicos e Implicaciones Clínicas. Rev Entren Deport. 25 (2).
https://g-se.com/las-endorfinas-y-el-ejercicio-mecanismos-fisiologicos-e-implicaciones-clinicas-1613-sa-T57cfb2723544e

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