​Las indecisiones mitocondriales en cuanto a utilización de nutrientes (octubre 2017)

Como es bien sabido, la posibilidad de que un nutriente sea degradado en la mitocondria lleva implícito varios pasos previos fuera de la organela, y otros obligadamente dentro de ella. Y más aun, la cantidad de ellos a ser metabolizados dependerá linealmente del grado de complejidad estructural que muestren, a lo que se le agregará el número de proteínas enzimáticas participando en dichos pasos. La importancia que esto último muestra es porque la alteración en la señalización de las mismas puede afectar directamente la regulación que dichas enzimas presenten en la reacción respectiva.

En relación a esto último, en el reciente artículo que publiqué acá justamente refería a la llamada inflexibilidad metabólica (IM), en donde se observa una alteración en la fosforilación de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH), la que al no poder ser desfosforilada (activada) por la insulina, hace que el piruvato no puede entrar a la mitocondria para aportar acetil-coA al ciclo de Krebs y de esta manera se afecta la resíntesis de ATP.
En condiciones de “fisiología normal”, esto es, cuando no hay un reclamo energético alterado por la demanda de ATP en la unidad de tiempo, tal como acontece durante el reposo, la mitocondria cambia de sustratos libremente para su oxidación, especialmente entre glucosa y ácidos grasos (AG). Esta plasticidad metabólica es de interés por cuanto la referida organela muestra la razón “natural” de privilegiar el uso de grasas siempre que pueda, ya que utilizar la glucosa conllevaría entrar en una competencia con el cerebro, órgano este que tiene una facultad muy limitada para utilizar grasas, y ello agravado porque el músculo adolece de una enzima capaz de desfosforilar la glucosa almacenada en músculo para ser liberada a la sangre, tal como acontece a nivel hepático. Si ello fuera posible, el reservorio glucogénico muscular, el más grande del organismo, serviría como aporte energético sustancial para todo el cuerpo dando glucosa, pero su “mezquindad” tiene razón de ser, ya que ningún órgano del cuerpo humano es capaz de reclamar tanta energía por minuto como un músculo en ejercicio, y ello solo puede ser satisfecho gracias a la glucólisis.
El protagonismo de las llamadas hormonas contra-reguladoras como la insulina y el glucagón es central, ya que ellas tienen una decisiva influencia sobre la lipogénesis/lipólisis del tejido adiposo. Y también el estado nutricional se suma a esta influencia, tal como puede verse en condición de ayuno, donde disminuye la relación insulina/glucagón, lo que estimula la hidrólisis de triglicéridos del tejido adiposo y, por lo tanto, aumenta el suministro de AGL a la periferia. La lipólisis también ocurre en otros tejidos como lo son el músculo y el hígado, lo que garantiza la provisión rápida de combustible lipídico.
Hace ya muchos años que fue documentado que la oferta y demanda energética se controla localmente, de manera que se va alternando el uso de glucosa y AG de una forma bien clara. Así, cuando se incrementa el uso de grasas se limita el de glucosa y viceversa (Randle PJ. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab Rev. 1998). Y esto es claramente observable al analizar el uso de combustibles a diferentes intensidades, porque cuando esta aumenta cada vez el aporte de glucosa es mayor y el de grasas menor, al punto que en algún momento este será absolutamente proveniente de l referido azúcar.
Analizando más detenidamente lo anterior, el control de la prevalencia de un nutriente sobre otro está suficientemente bien controlado por efectores alostéricos. Así, y para el caso concreto de la PDH, cuando la degradación de AG está fuertemente estimulada, sus subproductos metabólicos como el acetil-coA, el NADH y el ATP, activan sitios alostéricos inhibitorios en las enzimas glucolíticas, lo que ralentiza o inhibe finalmente la glucólisis, algo que solo será posible en condición de reposo o más aun, en situación basal.
Profundizando un poco más sobre lo anterior, es bien conocido que el incremento del citrato celular, el que proviene de su formación en el ciclo de Krebs al vincularse el acetil-coA (aportado por el piruvato o la beta-oxidación) con el oxalo-acetato, acaba por inhibir a la PFK, enzima central del metabolismo glucolítico. Pero también, y como sensor energético que es, tiene poder inhibitorio sobre la lipólisis. De esta manera, la tasa metabólico-energética regulará la formación de citrato y este la degradación de los nutrientes. Dado que la cantidad de energía solicitada por minuto depende en buena medida no solo del ejercicio sino de lo que este le represente a la persona, habrá que tener muy en claro que la carga externa (estímulo aplicado a la persona bajo la forma de ejercicio) puede tener un correlato muy diferente sobre la carga interna (impacto fisiológico que el estímulo aplicado tenga sobre el individuo) según factores asociados a la aptitud de la persona, a su salud orgánica general y especialmente a la muscular.
El tercer nutriente con posibilidades de entrar en escena está representado por las proteínas, las que bajo estados de inanición hacen proteólisis aportando aminoácidos a las mitocondrias. La enzima participante de esta degradación de proteínas es conocida como BCKD (cetoácido deshidrogenasa mitocondrial de cadena ramificada), la que también presenta sitios alostéricos de activación e inhibición. Respecto de esto último, se sabe que la proteólisis se activa en 3 condiciones bien estudiadas: 1) por ayuno, 2) en situación de ejercicio e, interesantemente, 3) cuando la dieta es rica en proteínas (Muoio D. Metabolic Inflexibility: When Mitochondrial Indecision Leads to Metabolic Gridlock, Cell. dic. 2014).
Buscando las razones del por qué pueden darse estas “indecisiones mitocondriales”, se sabe que en la sobrealimentación crónica, la competencia por el ingreso mitocondrial de los nutrientes se incrementa, pero asociado a esto también se alteran los mecanismos de selección de ellos para metabolizarlos. Una de las aceptadas causas que conducen a esta “confusión” mitocondrial, pero lejos de ser la única, estaría dada por la disfunción de las enzimas participantes en los procesos degradativos. En esta condición, las mitocondrias van perdiendo capacidad selectiva, dándose así la oxidación permanente de los tres combustibles principales. Y justamente esto lleva a un estado metabólico en el cual entran, como se dijo, los sujetos que presentan patología metabólica y los sedentarios, tal como lo ha demostrado Bergouignan y colegas (Bergouignan A, et al. Effect of contrasted levels of habitual physical activity on metabolic flexibility. J Appl Physiol. 2013).
De lo comunicado en varios estudios recientes, y en función a lo que se observa luego de la concreción de ejercicio físico en cuanto a la semejanza con un estado fisiológico de hambre, diferentes investigadores han planteado la hipótesis de que la alteración mitocondrial producto de la oferta masiva de nutrientes es mucho más responsable de su disfunción que ciertos estados patológicos como incluso la obesidad o la diabetes. Pero el sedentarismo plantea otro punto de análisis, porque aun instalada la IM, esta puede corregirse alterando el estado nutricional de la persona de 2 maneras: 1) reduciendo su ingesta energética diaria (a riesgo de acabar perdiendo músculo), o 2) incrementando el gasto energético por ejercicio. En ambas situaciones, lo que se observa es un mejor control del tráfico de nutrientes hacia la organela, lo que favorece la selección adecuada sin padecer la incapacidad para definir cuál nutriente es el más adecuado a las circunstancias para degradarse.
Así planteado, y advirtiéndose que el sedentarismo puede conducir a la “confusión mitocondrial” pero también que ciertos ejercicios incrementan el gasto energético y también la pérdida relevante de proteínas, puede resultar al menos preocupante la elección de reducir la ingesta de nutrientes para disminuir el ingreso de energía y, asociado a esto, incrementar el gasto con actividades que potencien la pérdida de tejido muscular. Visto así, pareciera que la confusión mitocondrial se emparenta con la profesional.