​Las respuestas musculares a la situación de ayuno (diciembre 2017)

Mantener el tejido muscular implica necesariamente lograr un equilibrio entre la síntesis y la degradación de sus proteínas. Siendo así, dos condiciones podrían dar resultados diametralmente opuestos, 1) que la síntesis supere a la degradación proteica, como se ve por ejemplo en aquellas situaciones que acaban en hipertrofia muscular o, 2) que el catabolismo impere sobre el anabolismo, proceso que lleva inexorablemente a alguna magnitud de pérdida del referido tejido. Relativamente a este último estado, el desuso, la inanición, la inmovilización y ciertas patologías cardíacas, renales, metabólicas, etc., son conducentes a la atrofia muscular.

Distintos trabajos científicos han mostrado el comportamiento del músculo frente al ayuno, habiendo evidencia en cuanto a la existencia de una vía molecular común que se presenta alterada en esta condición que acaba en atrofia muscular. Lo interesante de esto, como refiere Sacheck, es que esta perturbación muscular se observa de manera independiente de su origen (Sacheck J. M., et al. Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional changes similar to those of muscle wasting during systemic diseases. FASEB J. 21 2007).

Se cree que la vía que sostiene el anabolismo proteico está integrada siempre por el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y la Akt. En este punto, justamente, se señala que esta cascada de señalización tiene un doble objetivo. Por un lado sostener la síntesis proteica, pero además la sobreexpresión de la Akt actúa en la prevención de la atrofia, tal como sostiene, entre otros, Glass (Glass D. J. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 13, 2010).

Ciertas proteínas han sido estudiadas en su participación sobre el catabolismo proteico cuando se está en la condición de privación de alimentos (PA), conociéndose entre otras, a la miostatina y la atrogina-1. En este estado concreto algo ha llamado fuertemente la atención, como es que se ha dado evidencia que bajo estado de PA se afecta negativamente la síntesis proteica, la que está mucho más comprometida en las fibras rápidas que en las lentas. Al respecto, Allen y su equipo advierten que la carencia nutricional induce un aumento en la expresión de los genes relacionados con la atrofia, como por ejemplo el de las antes mencionadas miostatina y atrogina-1, y ello acontece justamente en ese modelo fibrilar rápido (Allen DL, et al. Myostatin expression is increased by food deprivation in a muscle-specific manner and contributes to muscle atrophy during prolonged food deprivation in mice. J Appl Physiol. 2010).

Sobre esto último, vale traer acá el aporte de Lokireddy y su equipo de colaboradores, quienes muestran que ambas moléculas están implicadas en la inhibición de la señalización de mTOR y la síntesis proteica (Lokireddy S, et al. Myostatin Induces Degradation of Sarcomeric Proteins through a Smad3 Signaling Mechanism During Skeletal Muscle Wasting. Mol Endocrinol. 2011).

De mencionar también es que la atrogina-1 está altamente estimulada en la atrofia muscular por el factor de necrosis tumoral alfa ((TNF-α), al que se le reconoce una potencia catabólica y antianabólica.

En cuanto a la atrogina-1 , se sabe que la misma forma parte del sistema ubiquitin-proteasoma, responsable de degradar las proteínas en situaciones diversas, una de ellas justamente es en estados de PA, como una expresión y consecuencia expresión directa de la caída de las reservas de energía.

Otra molécula que puede ayudar a explicar la disminuida síntesis de proteínas en estado de PA es la PGC1α, molécula que estimula genes vinculados al metabolismo degradativo de carbohidratos y grasas. Como se ha demostrado suficientemente, la misma tiene un rol protagónico en la vía de la biogénesis mitocondrial, siendo accionada por la AMPK, formando parte de dicho sistema de activación metabólica mitocondrial y además es inhibidora de la mTOR, por lo que tiene efecto antianabólico.

Respecto de lo anterior, distintos trabajos, como el de Narkar y colegas, han mostrado que la vía de la AMPK- PGC1α no tiene igual acción en las diferentes fibras musculares, siendo muy activas, degradativamente, en las fibras rápidas (Narkar VA, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008).

Otra condición orgánica a tener en cuenta es que un estado de ayuno representa una magnitud más o menos importante de estrés para el cuerpo. Bajo estas condiciones, las glándulas adrenales liberan una elevada cantidad de glucocorticoides (GC) de manera de garantizar el mantenimiento de la homeostasis, la que está alterada bajo situación de privación PA por una caída en el aporte de carbohidratos. Así, y como una primera solución, el objetivo primario es aportar suficiente glucosa a los fines de mantener la glucemia y con ello sostener el aporte de este azúcar al cerebro. Para ello, la liberación de GC en forma potenciada garantiza la degradación aumentada de proteínas musculares a los fines de brindar aminoácidos al hígado y, desde ellos, formarse glucosa en dicho órgano. Esta finalmente irá a sostener la glucemia y así se aportará al sistema nervioso central (SNC) su combustible de preferencia (Goldberg A.L., et al. Hormonal regulation of protein degradation and synthesis in skeletal muscle. Fed. Proc. 39, 1980).

Ya hace más de 3 décadas Munck comunicaba que los GC participan en el mantenimiento de la homeostasis de todo el cuerpo, y que la atrofia muscular es el resultado de un aumento en los niveles circulantes de GC en estos estados (Munck A., et al Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr. Rev. 5 1984). Así y por ello es que señala Ventadour y colegas, que la mayor pérdida muscular en un estado de estrés elevado es causada principalmente por la activación de los sistemas proteolíticos (Ventadour S. El al.. Mechanisms of skeletal muscle atrophy. Curr. Opin. Rheumatol. 18 2006). De destacar es que entre estos sistemas responsables de degradar proteínas musculares, se considera que el sistema ubiquitina-proteasoma desempeña un papel importante en la acción catabólica de los GC (Schakman O., et al Mechanisms of glucocorticoid-induced myopathy. J. Endocrinol. 197 2008). Y justamente, como ya vimos antes, la estimulación del mismo está mediada por la expresión aumentada de varios atrogenes, como por ejemplo la de la atrogin-1.

Así entonces y por lo observado, más allá de lo que uno podría pensar y hasta desear que acontezca, la biología toma decisiones dirigidas a mantener la integridad orgánica aunque el costo sea el deterioro de tejidos tan importantes como el muscular. Porque cualquier descenso del aporte energético es detectado inmediatamente por nuestro SNC y actuará a los fines para asegurar que el mismo no falte. Y en este marco, varios atrogenes, de los que hay más de 100, son prontamente activados garantizándose de esta manera que nuestros diferentes tejidos puedan tener tanta energía como sea necesaria.

Pensar sobre todo esto no es algo a desconsiderar. Porque cada vez que alguien reduce su aporte de nutrientes en la intención de “perder peso corporal”, por ejemplo, lo que no puede evitar es activar atrogenes, y el resultado final de esa decisión ya la hemos visto. El costo es demasiado caro.