mTOR

mTOR es una proteína cinasa de 289 kDa, específica de Ser/Thr perteneciente a la clase de proteínas PI3K, caracterizada por ser un regulador clave en el control de la traducción y nombrada acorde a su específica unión al complejo entre rapamicina y la proteína ligante FK504. mTOR presenta diversos dominios reguladores que se encuentran al interior de un complejo que puede ser de dos tipos; mTORC1 y mTORC2 (Figura 1). El complejo mTORC1 está conformado, además de mTOR, por la proteína semejante a la subunidad beta de la proteína G (GβL, G-protein beta subunit-like protein) y la proteína reguladora asociada al mTOR (raptor, regulatory associated protein of mTOR). Este complejo es sensible a la rapamicina (la cual lo inactiva) y ejerce un importante rol de regulación durante el proceso de hipertrofia de las células del músculo esquelético [1]. Principalmente, dos proteínas corriente abajo de la activación de mTOR participan en la regulación de la iniciación de la traducción y elongación por mTOR: S6K1 (conocida comúnmente como p^70s6k) y la proteína ligada al factor eucariótico de iniciación 4E (4E-BP1, eukaryotic initiation factor 4E binding protein). S6K1/p^70s6k en su estado activo fosforila por lo menos nueve sustratos diferentes entre los que se destacan la activación de la proteína ribosomal S6 (rpS6), encargada de incrementar el tamaño y la proliferación celular y la inhibición de la cinasa del factor eucariótico de elongación 2 (eEF2K, eukaryotic elongation factor 2 kinase), manteniendo activo el factor eucariótico de elongación 2 (eEF2) encargado de la transición del ARN transferente desde el sitio peptidil (P site) al sitio de salida (E site) durante la traducción. Por otro lado, el mTOR al fosforilar e inhibir 4E-BP1 impide que ésta última se una al factor eucariótico de iniciación 4E (eIF4E) promoviendo así el acoplamiento entre el eIF4E y el eIF4G incrementando la formación del complejo de iniciación de la traducción [4]. El complejo mTORC2 está compuesto, además de mTOR y de GβL, por mSin y por el acompañante insensible a la rapamicina del mTOR (rictor, rapamycin-insensitive companion of mTOR). Hay muy poco conocimiento acerca de la regulación de este complejo aunque se sabe que es requerido para la fosforilación y activación en el residuo de SER 473 de Akt/PKB, punto de máxima activación, por medio de la cual puede estar involucrado en la regulación de la iniciación y elongación de la traducción [2].

De manera resumida, es bien sabido que el complejo mTORC1 es regulado al menos por tres factores conocidos: estimulación por la entrada de glucosa vía insulina/Akt y disminución de la activación de la AMPK; aminoácidos, principalmente leucina, vía hVps34, MAP4K3 y las Rag GTPasas; y factores de crecimiento por medio de Akt/PKB y el complejo de TSC1/2 (Figura 2).

Por lo tanto, varias vías que incluyen la cascada de la proteína cinasa mitogénica activada (MAPK, mitogen activated protein kinase), también conocida como cinasa regulada extracelularmente (ERK, extracellular regulated kinase) y Akt/PKB pueden contribuir a la activación de S6K1/p^70s6k a través de mTOR [3].

Referencias

[1] Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, Glynn EL & Rasmussen BB. (2009). Nutritional and Contractile Regulation of Human Skeletal Muscle Protein Synthesis and mTORC1 Signaling. Articles in Press. J Appl Physiol doi:10.1152

[2] Schiaffino & Mammucari. (2011). Regulation of Skeletal Muscle Growth by the IGF1-Akt/PKB Pathway: Insights from Genetic Models. Skeletal Muscle 1:4

[3] Krauss G. (2003). Biochemistry of Signal Transduction and Regulation. Third, Completely Revised Edition. Germany. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

[4] Bonilla DA. (2013). Principios Metabólicos de los Efectos de la Suplementación con Creatina sobre el Rendimiento Deportivo. PubliCE Standard · 2013