Aspectos Biomoleculares del Cáncer: Entender para Actuar.

Laura L. Sánchez Guillén (Lda. en Biología; Gda. Nutrición Humana y Dietética; Máster Investigación Medicina Clínica)

Lucía Guerrero Romero (Lda. Ciencias Actividad Física y Deporte; Máster Prevención Lesiones y Readaptación y EP)

El cáncer es un conjunto de patologías que afectan a diferentes órganos, tienen un pronóstico variado y diversos factores de riesgo, pero cuyo denominador común es la alteración en el crecimiento y proliferación celular, que se verá con más detalle a continuación^1,2. Según la OMS, es una de las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad a nivel mundial³.

Los factores que predisponen al desarrollo de cáncer son múltiples y de diversa naturaleza. Al contrario de lo que se pensaba, parece ser que los factores genéticos hereditarios representan un pequeño porcentaje en el desarrollo de la enfermedad, es decir, la mayoría de casos de cáncer pueden desarrollarse por agentes ambientales, por lo que la prevención y la aplicación de hábitos de vida más saludables podrían desempeñar un papel muy importante en su aparición, al ejercer cierta acción sobre el control de determinados factores de riesgo⁴. Si bien, no se va a poder evitar completamente el desarrollo de esta patología, debido a la influencia de otros aspectos no controlables, sí puede haber una disminución en el número de casos de ciertos tipos de cáncer.

La OMS destaca la obesidad, la reducción en la ingesta de frutas y verduras, el sedentarismo, el consumo de alcohol y el tabaquismo como los 5 factores de riesgo más importantes³. Por lo que, se puede extrapolar que el tipo de estilo de vida y determinados hábitos adquiridos, junto a los factores de riesgo mediombiental y de exposición directa a carcinógenos⁵, están relacionados con el aumento de la incidencia de casos de cáncer.

En cuanto a este último concepto, la incidencia de cáncer, definida como el número de casos nuevos dentro de la población en un periodo determinado de tiempo, se ha visto que varía de un país a otro, incluso, hay grandes diferencias regionales. Esto hace pensar en la gran influencia que pueden tener los diferentes hábitos sociales y culturales. En España, según el estudio llevado a cabo por el grupo REDECAN⁶ en 2015, se vio una variabilidad en los ratios de incidencia de cáncer respecto al sexo y la edad, destacando un aumento de riesgo en mujeres menores de 50 años debido al desarrollo de cáncer de mama. Sin embargo, a partir de esa edad, el desarrollo de cáncer dentro de la población masculina comienza a incrementarse, siendo el de próstata el más frecuente a partir de los 60-70 años. Es necesario tener en cuenta que el diagnóstico precoz y las nuevas técnicas de detección han generado un aumento en el registro de casos, en lo últimos años, si bien, también se ha visto una mejora en la supervivencia de los pacientes en algunos tipos de cáncer.

Además, se vio que en 2012 el cáncer de pulmón era el de mayor incidencia a nivel mundial, siendo el tabaquismo el factor de riesgo más importante en su desarrollo. Sin embargo, los cambios generados en el organismo a nivel hormonal, fisiológico y metabólico debidos al sedentarismo y la obesidad, pueden estar implicados en el desarrollo de un proceso inflamatorio crónico de bajo grado⁷ con gran implicación en el desarrollo de otras comorbilidades. Así pues, parece ser que esta inflamación mantenida en el tiempo puede estar detrás del desarrollo de gran parte de las patologías crónicas no transmisibles, entre ellas, el cáncer⁸, implicando al sistema inmune y modificando el correcto desarrollo del ciclo celular debido al estrés al que se ve sometido el organismo ante esta situación.

Entendiendo las bases moleculares del cáncer

El cáncer es una patología genética, dado que se inicia a partir de las modificaciones en determinados puntos del DNA que conllevan cambios en los controles del ciclo celular. Sin embargo, es necesario no confundir esta condición con el carácter “hereditario” que pueden tener algunas enfermedades. Si bien es cierto que, ante algunos casos de cáncer que cumplen determinados parámetros previamente establecidos, se deriva al paciente y a sus familiares a consejo genético donde se les hace un estudio en profundidad dándoles toda la información necesaria, esta situación se da en un bajo porcentaje de los casos totales.

Los diferentes tipos de cáncer se clasifican de forma general según el origen celular y el órgano que afectan, siendo conocidos los carcinomas que afectan las células epiteliales, los sarcomas de fibras musculares o los linfomas y leucemias, con una clasificación más compleja⁹. Actualmente, son cinco los tipos de cáncer con mayor tasa de mortalidad: Pulmonar, hepático, colorrectal, gástrico y mamario^3,6.

Existe evidencia del origen clónico de la enfermedad, es decir, el origen se da en una única célula mutada que ha sobrevivido y ha proliferado sin control alguno y transmitiendo la mutación a la siguiente generación. Pero, la complejidad es aún mayor. Esta mutación puede provenir de un cambio genético en la estructura del DNA o bien, por un cambio epigenético, es decir, un cambio que modula la expresión genética sin cambiar la estructura del DNA, destacando las metilaciones, las acetilaciones o los micro RNAs. Sin embargo, en esta ocasión, no se profundizará en estos procesos, dada la complejidad y la extensión que supondría.

El cuerpo humano está formado por millones de células que están en constante renovación, lo que provoca que durante el ciclo celular sufra diferentes mutaciones en su cadena de DNA. Es parte del proceso normal del desarrollo de la vida que, incluso, en ausencia de mutágenos, aparezcan mutaciones de forma espontánea. Por eso, para evitar un desarrollo anómalo, la célula cuenta con multitud de puntos de control, como la acción, entre otras, de la conocida proteína p53^10,11 y diversos mecanismos que van desde la reparación de la mutación hasta la apoptosis de la célula con el único fin de preservar el desarrollo normal del tejido. Sin embargo, en algunas ocasiones, este control falla debido a numerosos factores asociados, que impiden un correcto funcionamiento del sistema y un conjunto de situaciones determinadas dan lugar a un desarrollo celular incontrolado generando un tumor. Se trata de la acumulación de errores, no una mutación aislada, la que desemboca en este proceso, siendo la razón principal por la que, generalmente, la incidencia de cáncer se ve aumentada con la edad debido, además de por la exposición reiterada a los factores de riesgo, a un déficit de los procesos de reparación y control celular.^6,12

Por tanto, un tumor se genera a partir de un proceso homeostático alterado por lo que se dará crecimiento en tamaño y del aumento en la proliferación de una célula, pero será la capacidad de invasión la que defina como canceroso o no. El tumor maligno es considerado como canceroso dada su capacidad de invadir otros tejidos, generando metástasis y dificultando la curación⁹.

Definiendo los conceptos

Carcinogésis

La carcinogénesis es el proceso de generación de un cáncer que depende de la mutagénesis que produce cambios en el DNA. Existen agentes carcinogénicos bien conocidos, que pueden ser químicos, como los hidrocarburos aromáticos policíclicos o las radiaciones ionizantes, rayos X o radiación UV, que provocan cambios puntuales dentro del DNA.

El desarrollo de un cáncer viene dado por una acumulación de mutaciones que desemboca en un control anómalo del crecimiento y proliferación celular, existiendo una predisposición a este proceso en algunos individuos que han perdido la capacidad de reparar el DNA. También, puede influir que muchas células cancerosas son genéticamente inestables, es decir, que pueden sufrir mayor mutagénesis que las células normales y acumular modificaciones, tanto puntuales como cromosómicas a una velocidad superior, sobre todo si algunos de los mecanismos de control se encuentra alterado. Este factor, por sí mismo no genera una ventaja selectiva a la célula, pero sí puede predisponer al desarrollo y evolución de la enfermedad, necesitando otros factores adicionales para el desarrollo del tumor.

Como se anunciaba antes, la generación de una sola mutación no implicaría el desarrollo de un tumor. Sin embargo, un aumento del número y la velocidad de división celular por un aumento en factores de crecimiento celular conlleva una mayor probabilidad de que se generen mutaciones puntuales y, por tanto, una probabilidad aumentada de que una de esas células sufra una mutación añadida que le permita progresar hacia un desarrollo tumoral. Por tanto, diversos factores, como puede ser la obesidad¹³, conllevan un aumento en las probabilidades de desarrollar un conjunto de cambios que desemboquen en cáncer. En este sentido, la apoptosis es uno de los mecanismos encargados de controlar la proliferación celular excesiva o el desarrollo de una célula anormal. En condiciones normales, se provoca la muerte celular programada y el problema se resuelve. Pero, si uno de los cambios ha afectado a la capacidad de activar la apoptosis en el momento necesario, con toda probabilidad, se producirá el crecimiento tumoral. Por tanto, para la célula cancerosa es vital sortear los diferentes puntos de control que paralizan el avance del ciclo celular para poder continuar su proliferación.

Por otra parte, todo este proceso de crecimiento y proliferación celular implica un gran gasto energético para la célula, siendo necesaria una gran cantidad de nutrientes y de oxígeno. Es por ello que para que la célula cancerosa sobreviva necesita de la angiogénesis, proceso por el cual se desarrollan vasos sanguíneos nuevos que nutren a las células. La hipoxia a la que se ve sometida la célula tumoral genera señales angiogénicas que atraen los vasos sanguíneos, lo que provoca un del riego sanguíneo y, además, un aumento en determinados factores que reguladores de genes para la expresión de determinadas proteínas esenciales del proceso⁹.

Metástasis

La metástasis es un proceso que conlleva la extensión, a través de los vasos sanguíneos, del cáncer a otros tejidos distantes al de origen. Se trata de un proceso avanzado del desarrollo de la patología con, generalmente, pronóstico adverso por la diseminación y la dificultad que entraña la extirpación del tejido afectado.

Existen procesos que controlan la localización adecuada de las células, evitando que estas invadan otros tejidos. Por tanto, para que se produzca una metástasis, la célula cancerosa debe tener la capacidad de evadir estos controles y, para ello, deben disminuir la adhesión a otras células y la matriz extracelular, así como, desarrollar una capacidad de invasión de tejidos, pudiendo establecerse en otros tejidos, lo que entraña una nueva situación adversa para la célula cancerosa⁹.

La metástasis es un proceso muy complejo, con baja probabilidad de que la célula cancerosa pueda establecer la invasión y necesitando de múltiples mecanismos y elementos para su desarrollo.

Los exosomas son vesículas extracelulares que contienen proteínas, ácidos nucleicos y lípidos que pueden estar relacionados con numerosos procesos biológicos tanto en condiciones patológicas como no patológicas, sin embargo todavía es un campo con muchas posibilidades. La relación de estas vesículas con el desarrollo del cáncer, pudiendo estar involucradas en gran parte del desarrollo y procesos metastáticos de la célula canceroso. Los exosomas pueden formar parte del proceso invasivo portando información que genere en otro tejido distante el ambiente necesario para la migración de la célula cancerosa, estando este proceso propiciado por la capacidad de que tienen estas vesículas de modular el sistema inmune^14–16.

Carcinógenos, mutágenos y la prevención del cáncer

La aparición de mutaciones en la división celular es un proceso natural, por lo que es inevitable poder prevenir la aparición de la enfermedad en su totalidad. Sin embargo, se trata de una pequeña parte, frente al resto de factores ambientales evitables o modificables que aumentan el riesgo del desarrollo de la enfermedad, pudiéndose prevenir entre el 30 y el 50% de los casos. (OMS), abarcando, también el diagnóstico precoz y la aplicación del tratamiento oportuno³.

Los carcinógenos, sustancias con capacidad mutagénica, son de naturaleza variada. Muchos de estos, como los hidrocarburos aromáticos y sus derivados son agentes químicos que provocan mutaciones en el DNA, como también lo hacen la radiación UV o los rayos X entre otros.

Existen sustancias que actúan como un iniciador tumoral, es decir, que no provocan cáncer ante una sola exposición pero sí genera alteraciones genéticas latentes. Y, por otra parte, existen los promotores tumorales que son compuestos químicos que por sí mismos no son mutagénicos, pero que por acción repetida y siempre tras el tratamiento con un iniciador mutagénico pueden producir cáncer.

El tabaco contiene una mezcla de sustancias entre las que se encuentran tanto iniciadores como promotores tumorales y es bien conocido que es uno de los factores ambientales con relación directa en la generación de cáncer, ocasionando aproximadamente, el 22% de las muertes por cáncer³. Por lo que la eliminación del hábito tabáquico continúa siendo una de las vías más efectivas en la reducción de riesgo de desarrollo de cáncer y de otras patologías.

Sin embargo, no de todos los mutágenos ni de todos los factores de riesgo asociados se ha podido comprobar esta relación tan directa, por lo que los mecanismos de prevención pasan por promover hábitos más saludables, como puede ser una nutrición adecuada y una vida activa, con la práctica ejercicio físico regular, para evitar el desarrollo de otras patologías que, de una forma indirecta, puedan desembocar en un proceso canceroso.

Conclusiones finales

El desarrollo del cáncer es una sucesión de alteraciones unidas que generan un cambio en la homeostasis celular, rompiendo con los sistemas encargados de vigilar que el desarrollo celular sea correcto. En la evolución de este proceso hay factores, que se pueden denominar “naturales”, que no pueden ser controlables, dado que se producen debido a los procesos celulares habituales. Sin embargo, sí se ha visto una gran implicación de agentes de riesgo externos directos o indirectos, como los mencionados durante el texto, sobre los que sí se puede actuar.

De forma resumida, se puede decir que una célula tumoral se caracteriza por su continua proliferación, con una gran actividad metabólica y por su fenotipo de inmortalidad, que consigue gracias a la evasión de los controles de inhibición del crecimiento. Además, al alcanzar un determinado tamaño es indispensable que tenga la capacidad de generar angiogénesis e invadir otros tejidos produciendo metástasis y, en este caso, denominándose célula cancerosa, con gran inestabilidad genómica. Por último, algo importante es la relación con el sistema inmune, siendo capaz, por determinados factores de inhibir los mecanismos de rechazo.

Aún siendo una síntesis muy básica, a través del conociendo de las bases moleculares del cáncer se puede comprender la patología para poder actuar ante ella de la forma más adecuada. No es posible garantizar que esta enfermedad no aparezca a lo largo de la persona, sin embargo, lejos de desanimar, el conocimiento sí ofrece múltiples oportunidades a la hora de abordar la patología desde el punto de vista de la prevención, del diagnóstico precoz y del tratamiento.

Entender los procesos de aparición y desarrollo que sigue la patología del cáncer es vital para valorar tanto los límites a la hora de prevenir la enfermedad, siendo conscientes de la realidad, como el amplio rango de posibilidades existentes a la hora de generar hábitos más saludables, con menor impacto sobre la salud.

Las últimas investigaciones apuntan que determinadas patologías que cursan con inflamación crónica de bajo grado, como es la obesidad, pueden estar detrás del aumento del riesgo de sufrir algún tipo de cáncer. Por lo que esta es una razón más para mejorar en todos aquellos mecanismos de intervención disponibles, como son el ejercicio físico y la nutrición, para minimizar, dentro de las posibilidades reales, los factores de riesgo que desemboquen en la enfermedad.

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