BASES BIOMOLECULARES DE LA REHABILITACIÓN CARDIACA

BASES BIOMOLECULARES DE LA REHABILITACIÓN CARDIACA

Hace tan solo 20 años atrás cuando comentaba en algún ateneo de mi hospital los efectos preventivos y terapéuticos del ejercicio físico para pacientes cardiovasculares, nunca faltaba que alguno de mis maestros me contestara lo siguiente: "es cierto, pero aun no tenemos suficiente evidencia científica que lo avale".

Claro en aquel entonces todavía se debatía ampliamente la génesis de la enfermedad coronaria y volvía a tomar fuerza la teoría de la inflamación endotelial y aparecían los primeros trabajos sobre la disfunción endotelial.

Pasaron los años y se incrementaron notablemente los conocimientos en la fisiopatología coronaria, y la disfunción endotelial, la inflamación, el stress oxidativo, los reactantes de fase aguda, los lípidos y el estudio de las distintas fuerzas hemodinámicas como el shear stress y hoy todos son tema obligado de los congresos de cardiología.

Paralelamente a estos avances, el conocimiento sobre la fisiología del ejercicio también se incrementó y lo que ayer era una falta de evidencia, hoy ha cambiado, sabemos incluso con gran detalle, como la fisiología del ejercicio actúa en la prevención y en el tratamiento de diversas enfermedades y no solo en las cardiovasculares.

El Dr. Steven Blair del Cooper Institute mostró recientemente en una teleconferencia esta investigación personal en donde el número de publicaciones sobre los efectos del ejercicio físico y la salud cardiovascular se ha multiplicado en los últimos cincuenta años, por lo que hoy sí podemos afirmar con certeza que ya existe evidencia científica suficiente. Figura 1

Figura 1. Artículos publicados de los últimos 50 años (adaptado de Exercise in the Age of Evidence-Based Medicine: A Clinical Update)

Hoy sabemos como actúa el ejercicio de RHCV mejorando el perfil lipídico, disminuyendo el consumo de oxígeno miocárdico, aumentando la capacidad funcional, controlando la hipertensión arterial, retrasando la aparición de la diabetes, estabilizando las placas de ateroma, enlenteciendo, deteniendo o incluso haciendo retrogradar ateromas ya constituidos, estimulando todos los procesos de neovascularización (angiogénesis, arteriogénesis y vasculogénesis), mejorando la calidad de vida, e incluso disminuyendo la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. [1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11]

Sin embargo los efectos vasoprotectores del ejercicio físico a nivel biomolecular no son aun, totalmente comprendidos.

TELÓMEROS COMO BIOMARCADORES DE RIESGO:
Se ha observado que la senescencia, la apoptosis y la replicación celular se encuentran íntimamente ligados con la longitud de los Telómeros.

Estas cadenas proteicas, también compuestas de ADN, se encuentran en los extremos de los cromosomas y cierran las secuencias de ADN evitando su atrición y acortamiento, proceso llamado "Dinámica de los Telómeros" esto ocurre con cada ciclo de replicación celular, de tal forma que observando la longitud de los Telómeros, podemos saber la verdadera edad biológico / cronológica de las células.

La longitud de los Telómeros, ha emergido recientemente como un indicador pronóstico del riesgo de distintas enfermedades, progresión de las mismas y mortalidad prematura.

Observaciones genéticas han mostrado que el acortamiento de los Telómeros puede adelantarse a la aparición de diversos tipos de cáncer (riñón, vejiga, pulmón, cabeza y cuello), indicar malos resultados clínicos del tratamiento del cáncer de mama y/o colon-recto, predecir la recurrencia del cáncer de próstata, e incrementar el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular.

La normalidad de la dinámica de los telómeros depende también del correcto funcionamiento de la enzima telomerasa, proteína de ARN que actuando por medio de la telomerasa transcriptasa reversa humana (hTERT) actúa como una plantilla o base para la correcta replicación del ADN manteniendo o preservando el final de la cadena del ADN y la salud celular.

La sola disfunción de la hTERT puede y así ha sido demostrado en mujeres, incrementar hasta en seis veces su riesgo cardiovascular, aun antes de presentar acortamiento de los telómeros.

En la India, el Dr. M Mukherjee y sus colaboradores realizaron un estudio prospectivo en una población del sur de la India en donde la incidencia de enfermedad coronaria es mayor que en el resto del país, evaluaron la longitud de los telómeros en 238 pacientes de entre 29 y 82 años de edad, que eran atendidos por enfermedad coronaria y los compararon con igual número de pacientes sin evidencia de CI (grupo control).

Los resultados de laboratorio mostraron un acortamiento significativo en los telómeros en los portadores de EC en relación al grupo control. [12-13-14-15-16-17-18-19-20-21]

Otro interesante estudio de tipo prospectivo basado en los datos del Heart and Soul Study evaluó la mortalidad de 780 pacientes portadores de CI estable según la longitud de los telómeros de sus leucocitos, los pacientes fuero divididos en cuartilos según el tamaño de los telómeros, en el seguimiento de 4,4 años se produjeron 166 fallecimientos y cuando se compararon el cuartilo con telómeros mas largo en relación al más corto el Hazard Ratio fue de 2.1 (CI 1.3 a 3.3) Esta asociación entre mortalidad y longitud de los telómeros en pacientes con CI estable fue independiente de la edad cronológica, los factores clínicos, la PCR y las variables ecocardiográficas. Figura 2.

Figura 2. Curva de Kaplan Meier que muestra la diferencia de mortalidad según longitud de los telómeros de los leucocitos (cuartilo I mas corto – Cuartilo IV mas largo) (adaptado de Prognostic Value of Leukocyte Telomere Length in Patients With Stable Coronary Artery Disease: Data From the Heart and Soul Study)


Recientemente un estudio realizado sobre una base de datos de estudios genéticos de 2401 pares de hermanos gemelos en Inglaterra demostró que quienes tenían un hábito sedentario presentaban un acortamiento de sus telómeros mayor que el grupo que hacía un ejercicio físico de mayor intensidad aun corrigiéndolo por edad, sexo, BMI, hábito tabaquico y estatus socio-económico. Figura 3.

Figura 3. Longitud de los telómeros en hermanos gemelos según el nivel de actividad física (adaptado de Association Between Physical Activity in Leisure Time and Leukocyte Telomere)

En Alemania se evaluó la senescencia de las células de la aorta toráxica de ratones de laboratorio tipo C57/B16 y otros con deficiencia de las enzimas óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y telomerasa reversa transcriptasa (TERT). Todos los grupos se randomizaron a sedentarismo o ejercicio voluntario (running whell) durante tres semanas.

En el grupo ejercicio la expresión de la telomerasa aumento un 303% y redujo en 42, 51 y 64% la expresión de las proteínas reguladoras de la senescencia y la apoptosis. Cambios ausentes en el grupo sedentario y en el grupo activo eNOS -/- y TERT -/- .

El estudio sugiere que el efecto antienvejecimiento y antiapoptotico de las células aórticas ocurre por la sobre estimulación que genera el ejercicio físico en las enzimas oxido nítrico sintetasa endotelial y la telomerasa reversa transcriptasa.

Se ha postulado también que los malos hábitos alimentarios, el stress y el sedentarismo pueden producir stress oxidativo e inflamación generando la disfunción de la telomerasa y el acortamiento de los telómeros.

Un estudio piloto publicado en 2008 por el Dr. D. Ornish y sus colaboradores en Lancet Oncology confirma que la actividad de la telomerasa de las células mononucleares de la sangre periférica pueden aumentar hasta en un 29.84% en un pequeño grupo de pacientes (30) portadores de cáncer de próstata que luego de negarse a recibir el tratamiento habitual para estos casos (cirugía, hormonoterapia y/o radioterapia) aceptaron ingresar por tres meses a un programa basado en una dieta baja en grasas (10% de las calorías totales) rica en granos, vegetales, frutas, aceite de pescado, vitaminas E – C y selenio, además participaron de sesiones de manejo del estrés y realizaron ejercicio físico de moderada intensidad durante 3,6 hs. en promedio semanal durante todo el estudio.

Otro estudio reciente (2008) relaciono la longitud de los telómeros de los leucocitos y la actividad de la telomerasa de 69 pacientes de ambos sexos, aparentemente sanos, de entre 50 y 70 años según su nivel de actividad física fuera bajo < de 1000 Kcal. x semana, moderado entre 1000 a 2000 Kcal. x semana, moderado a intenso entre 2000 y 3000 Kcal. x semana y muy intenso > de 3000 Kcal. x semana. Solo en el grupo que ejercitaba a un nivel moderado los telómeros tuvieron un tamaño normal, mientras que la actividad de la telomerasa no presento diferencias significativas entre los distintos grupos, esto último sorprendió a los investigadores pero fue interpretado como una consecuencia del escaso número de personas estudiadas. Los grupos que entrenaron fuera de la intensidad moderada, es decir por debajo o por arriba de la misma, mostraron una longitud inferior de sus telómeros coincidiendo con el conocimiento que solo el nivel de ejercicio de moderada intensidad, logra producir efectos antioxidantes y antiinflamatorios. [22-23-24-25-27]

POSIBLES EFECTOS DE LA REHABILITACIÓN CARDIOVASCULAR SOBRE LOS TELÓMEROS
Si bien los estudios publicados hasta la fecha han abarcado escaso número de pacientes y en muchos casos fueron realizados sobre animales de experimentación, podemos suponer que además del envejecimiento cronológico natural de las arterias, ( la edad como factor de riesgo coronario mayor), existen otros FRC que producen en los seres humanos suficiente stress oxidativo e inflamación para alterar negativamente el proceso de senescencia celular y apoptosis acelerando el envejecimiento y facilitando la aparición de la enfermedad arterial.

Asimismo de la misma manera que en los sitios en donde el flujo es más lento y/o turbulento (lugar en donde aparecen las placas ateromatosas) la disfunción endotelial y todos sus componentes inflamatorios se encuentran exacerbados, es en estos mismos sitios en donde las células endoteliales presentan telómeros más cortos.

La RHCV integral actúa mediante la educación sanitaria, el ejercicio físico programado y el control medico modificando la mayoría de los FRC productores de stress oxidativo/inflamación. [2-4-28-29-30-31-32-33-34]

Modifica favorablemente prácticamente todos los factores que se han relacionado con el sistema de mantenimiento óptimo de los telómeros, solo mencionare algunos de sus posibles efectos:

  1. La RHCV incrementa la expresión génica de la eNOS aumentando la producción del óxido nítrico.
  2. Estimula la producción y liberación, en la cantidad apropiada, de la enzima superóxido dismutasa extracelular (eSOD) principal scavenger de las especies oxidativas reactivas (ROS).
  3. El ejercicio indicado en RHCV utiliza la intensidad justa (2000 Kcal. x semana en promedio) para neutralizar el incremento del stress oxidativo generado por el propio ejercicio, siendo efectivo para producir un balance negativo entre el incremento de la ROS (Radicales Libres) y la eSOD (antioxidante).
  4. Aumenta el Colesterol HDL disminuyendo el Colesterol total, Colesterol LDL y los triglicéridos, interviniendo sobre la posible cantidad de LDL oxidado.
  5. Mejora el metabolismo de la glucosa y disminuye la resistencia insulínica.
  6. Aumenta favorablemente el peso magro a expensas del peso graso, disminuyendo el nivel de citoquinas proaterogénicas de la grasa intervisceral.
  7. Disminuye el stress oxidativo mediante la baja de la hipertensión arterial y la consecuente caída del estrés circunferencial que esta produce.
  8. Favorece la producción y liberación de las células precursoras endoteliales habitualmente disminuidas en su cantidad y función en pacientes coronarios.
  9. Disminuye la inflamación endotelial al impedir la aparición de las moléculas de adhesión celular y sus reactantes de fase aguda, como lo muestra la caída de la usPCR en pacientes en plan de RHCV.
  10. Ofrece herramientas para ayudar a controlar el tipo de personalidad habitual en el enfermo coronario con técnicas de relajación y manejo del stress, situación que de estar presente se ha relacionado con la disfunción de la telomerasa y la longitud de los telómeros de los leucocitos.
  11. Colabora con las terapias actuales de abandono del tabaquismo (principal agente oxidante externo) y mejora la adherencia al tratamiento.

Naturalmente como ocurre cuando evaluamos los efectos de una práctica terapéutica multifactorial en donde abarcamos un amplísimo espectro de acción, generando respuestas tanto físicas, como psíquicas y social vocacionales, se dificulta conocer cual de todas estas acciones es la responsable de la mejora, de todos modos esta claro que la rehabilitación cardiovascular en su conjunto tiene una acción concreta y demostrada antioxidante y antiinflamatoria endotelial, dos de los determinantes de la senescencia y apoptosis celular.

Quienes hacemos rehabilitación cardiovascular con rigor científico, estamos acostumbrados a ver este tipo de cámara gamma: Figura 4

Figura 4. Cámara Gamma de ingreso a Rehabilitación Cardiovascular

En donde este paciente de 65 años de edad, portador de una CI con IAM inferior, angor grado II (NYHA) al ingreso, CCG con CD 100% proximal, DA 30 % proximal y Cx 40% proximal y necrosis inferobasal, e isquemia inferobasal, medial y apical a 6.6 Mets en la cámara gamma, luego de tan solo diez meses de ingresar al Programa de RHCV, se encuentra totalmente asintomático y con desaparición completa de sus territorios isquémicos a casi el doble del esfuerzo inicial, 11,4 Mets. Figura 5

Figura 5. Cámara Gamma luego de diez meses en Rehabilitación Cardiovascular

Tal vez, en poco tiempo más, cuando se incremente y confirme la escasa y novel evidencia científica hasta ahora publicada, tengamos también que acostumbrarnos a ver como la rehabilitación cardiovascular puede modificar genéticamente el riesgo coronario y ya no existirá entonces, excusa posible para que esta terapéutica no sea aplicada a todos los pacientes cardiovasculares.

BIBLIOGRAFÍA:

1. S. Goya Wannamethee, PhD et al. Physical Activity and Hemostatic and Inflammatory Variables in Elderly Men (Circulation. 2002;105:1785-1790.)
2. Darren E.R. Warburton, MD et al. Health benefits of physical activity: the evidence CMAJ 2006;174(6):801-9
3. Barry Franklin, PhD; el al. Effects of a Contemporary, Exercise-Based Rehabilitation and Cardiovascular Risk-Reduction Program on Coronary Patients With Abnormal Baseline Risk Factors (CHEST 2002; 122:338 –343)
4. B. K. Pedersen, MD et al. Evidence for prescribing exercise as therapy in chronic disease Scand J Med Sci Sports 2006: 16 (Suppl. 1): 3–63
5. Yong Chool Boo MD et al. Flow-dependent regulation of endothelial nitric oxide synthase: role of protein kinases Am J Physiol Cell Physiol 285: C499–C508, 2003;
6. John P. Cooke, MD, et al. Go With the Flow (Circulation 2001;103:2773-2775.)
7. Rusell Ross, PhD. Atherosclerosis an inflammatory disease NEJM Volume 340 Number 2; 115-126 1999
8. Steven Blair, MD et al. Exercise in the Age of Evidence-Based Medicine: A Clinical Update Medscape Orthopaedics & Sports Medicine Published on line: 12/18/2006
9. Sidney C. Smith, Jr, MD; et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update (Circulation. 2006;113:2363-2372.)
10. Brandi J. Witt, MD, et al. Cardiac Rehabilitation After Myocardial Infarction in the Community (J Am Coll Cardiol 2004;44:988 –96)
11. Jose A. Suaya, MD, et al. Cardiac Rehabilitation and Survival in Older Coronary Patients J Am Coll Cardiol, 2009; 54:25-33, doi:10.1016
12. Tohru Minamino, MD et al. Endothelial Cell Senescence in Human Atherosclerosis: Role of Telomere in endothelial dysfunction Circulation 2002;105;1541-1544
13. Liza S.M. Wong, MD, et al. Telomere biology in cardiovascular disease: the TERC2/2 mouse as a model for heart failure and ageing Cardiovascular Research (2009) 81, 244–252
14. DeMarzo AM, MD, et al. Pathological and molecular mechanisms of prostate carcinogenesis: implications for diagnosis, detection, prevention, and treatment. J Cell Biochem 2004; 91: 459–77.
15. Rodier F, MD, et al. Cancer and aging: the importance of telomeres in genome maintenance. Int J Biochem Cell Biol 2005; 37: 977–90.
16. Griffith JK, MD et al. Reduced telomere DNA content is correlated with genomic instability and metastasis in invasive human breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 1999; 54: 59–64.
17. Wu X, MD et al. Telomere dysfunction: a potential cancer predisposition factor. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1211–18.
18. Gertler R, MD et al. Telomere length and human telomerase reverse transcriptase expression as markers for progression and prognosis of colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 1807–14.
19. Fordyce CA, MD et al. Association between cancer-free survival and telomere DNA content in prostate tumors. J Urol 2005; 173: 610–14.
20. Cawthon RM, MD et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet 2003; 361: 393–95.
21. Epel ES, MD et al. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 277–87.
22. M Mukherjee MD, et al. Association of shorter telomeres with coronary artery disease in Indian subjectsHeart 2009;95:669-673
23. Ramin Farzaneh-Far MD, et al. Prognostic Value of Leukocyte Telomere Length in Patients With Stable Coronary Artery Disease: Data From the Heart and Soul Study (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1379-1384)
24. Lynn F. Cherkas, PhD; et al. The Association Between Physical Activity in Leisure Time and Leukocyte Telomere Length Arch Intern Med. 2008;168(2):154-158
25. Christian Werner, MD et al. Effects of Running Exercise on Aortic Telomere Regulating Proteins, Survival Pathways and Apoptosis (Circulation. 2008;118:S_486-S_487.)
26. Ornish D, MD et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol. 2008 Nov;9(11):1048-57 .
27. Ludlow AT, MD et al. Relationship between physical activity level, telomere length, and telomerase activity. Med Sci Sports Exerc. 2008 Oct;40(10):1764-71.
28. M. Vona, MD; MD et al. Effects of Different Types of Exercise Training Followed by Detraining on Endothelium-Dependent Dilation in Patients With Recent Myocardial Infarction (Circulation. 2009;119:1601-1608.)
29. William E. Kraus et al. Effects of the amount and intensity of exercise en plasma lipoproteins (N Engl J Med 2002;347:1483-92.)
30. Josef Niebauer, MD et al. Attenuated Progression of Coronary Artery Disease After 6 Years of Multifactorial Risk Intervention (Circulation. 1997;96:2534-2541.)
31. Tohru Fukai, MD et al. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training J. Clin. Invest. 105:1631–1639 (2000).
32. Zoran S. et al. Oxidative Stress and Exercise Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation 2005;25:220-221
33. Rainer Hambrecht, MD. et al. Regular Physical Exercise Corrects Endothelial Dysfunction and Improves Exercise Capacity in Patients With Chronic Heart Failure (Circulation. 1998;98:2709-2715.)
34. Arthur S. Leon, MD, et al. Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease (Circulation.
2005;111:369-376.)

Curriculum del Autor
- Especialista Consultor en Cardiología.
- Director Medico del Instituto de Rehabilitación Cardiovascular Asistencia Cardiológica Integral de la Plata.
- Ex. Jefe de la Sala de Rehabilitación Cardiovascular del Hospital Interzonal de Agudos y Crónicos San Juan de Dios de La Plata.
- Ex. Presidente del Comité de Cardiología del Ejercicio y RHCV de la Federación Argentina de Cardiología.
- Profesor Titular de Fisiopatología Cardiorrespiratoria del Curso Universitario de Rehabilitación por medio del Ejercicio de la Universidad Católica de La Plata.
- Profesor de la Cátedra Libre de post grado de Especialistas en Cardiología de la Universidad Nacional de La Plata. - Director de Cardioactivo Capacitaciones - Receptor del International Service Award del American College of Cardiology 2008

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