Consumo de Flavonoides & Hígado Graso - La Importancia de la Prevención

Los flavonoides (flavus; raíz latina que hace referencia al color amarillo) son un grupo de derivados fenólicos solubles en agua, de coloración brillante y ampliamente distribuidos en el reino vegetal, especialmente en las vacuolas de este tipo de células. Es por ese motivo que también se les conoce como metabolitos secundarios de las plantas.

Los flavonoides son glucósidos con un motivo de aglicona que se basa en el esqueleto de flavano, aunque se clasifican de acuerdo al estado de oxidación de su anillo de pirano, habiéndose identificado 10-12 clases diferentes (1), entre las que se destacan las flavonas, flavonoles, antocianinas y taninos condensados. De manera muy general, podemos decir que su actividad biológica, biodisponibilidad y metabolismo va a depender de su estructura, en donde generalmente encontraremos grupos hidroxilo (-OH) y otras substituciones de grupos funcionales (Figura 1), que en el caso de las plantas generalmente sirven para proteger de radicales libres (foto-oxidación), repelente o sistema de defensa, regulación de factores de crecimiento y otros roles metabólicos; por otro lado, en humanos han sido descritos diferentes efectos positivos sobre la salud que abarcan su rol como antioxidante, hepatoprotector, anti-inflamatorio, anti-cáncer, entre otros (2), razón por la cual se le clasifica como un nutracéutico.

Figura 1. Arriba: Estructura básica de los flavonoides. Tomada de: Kumar S & Pandey AK, 2013 (2). Abajo: Estructura química de una flavona (izquierda) y un flavonol (derecha). Tomadas de: Cammack R, 2006 (1).

Sin duda alguna, la función biológica principal y más estudiada de los flavonoides sobre el metabolismo humano es su poderoso efecto antioxidante. Recordemos que los radicales libres son productos de varias vías metabólicas que se caracterizan por ser moléculas agresivas que carecen de estabilidad electrónica y, por lo tanto, reaccionan muy fácilmente con otros compuestos como el ADN y las proteínas, afectándolas de manera importante. Debemos tener en cuenta que bajo condiciones fisiológicas normales dichas especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son considerados agentes reguladores que participan en la traducción de señales, permitiendo el crecimiento y diferenciación celular, la adaptación a estrés fisiológico y metabólico, promoción de la respuesta inmune así como también protección frente a patógenos externos (3). No obstante, existen ciertas situaciones (radiación, agentes biológicos, químicos, etc.) que pueden causar una acumulación excesiva de radicales libres, lo cual genera fácilmente un daño celular por estrés oxidativo que sirve como punto de partida para la activación de vías degenerativas y finalmente apoptosis. Entre los efectos del estrés oxidativo encontramos varias patologías neurodegenerativas, diabetes, cáncer, enfermedades hepáticas, enfermedad cardiovascular y envejecimiento prematuro (4,5).

Por ejemplo, las megamitocondrias o mitocondrias gigantes pueden observarse en pacientes con esteatosis hepática, y corresponden a pequeños cuerpos eosinofílicos que miden entre 3 y 10 micras, negativas a coloración con ácido peryódico de Schiff (PAS). Este tipo de evento celular es indicativo de un gran estrés oxidativo de los hepatocitos (6). Ahora bien, la esteatosis hepática o enfermedad de hígado graso se caracteriza por una acumulación excesiva y anormal de grasa (triacilgliceroles) en células parénquimales, como los hepatocitos, y se ha dividido tradicionalmente en dos; alcohólica y no alcohólica. En este post nos referiremos principalmente a la esteatosis no alcohólica, teniendo en cuenta que estudios recientes muestran una elevada frecuencia de esta patología, asociada a hiperinsulinemia e insulino resistencia y a un incremento de la grasa visceral, en sujetos con sobrepeso y obesidad (7).

La esteatosis hepática no alcohólica se define normalmente como la acumulación de grasa en vacuolas del hepatocito que excede en más de 5-10% su peso (Figura 2), descartando el consumo importante de alcohol (6). Esta enfermedad abarca un espectro de marcadores histopatológicos que van desde la esteatosis simple hasta una esteatohepatitis y cirrosis. Su prevalencia en la población mundial está entre 10-30%, aunque dichos valores se incrementan significativamente hasta 57-74% en la población obesa. Su etiología al parecer es multifactorial, sobre todo porque aparece frecuentemente en pacientes con síndrome metabólico, por lo que se le relaciona con resistencia a la insulina y alto estrés oxidativo, razón por la cual lograr una modificación de los hábitos de vida y perder peso mediante una correcta programación nutricional y la actividad física son el punto de partida para el tratamiento de pacientes con esteatosis hepática no alcohólica (8).

Figura 2. Sección histológica de tejido hepático normal comparado con (B) esteatosis no alcohólica. Se muestra la acumulación de grasa en los hepatocitos. Tomado de: Bhatia LS, et al. 2012 (9).

Respecto a su tratamiento, Akther A, et al. (8) mencionan que:

• “los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina, tales como metformina, las tiazolidinendionas (TZD) como rosiglitazona y pioglitazona, y los antioxidantes como la vitamina E, se han estudiado en ensayos clínicos para determinar su eficacia en la mejora de los parámetros antropométricos y la histología hepática de sujetos con esteatosis hepática no alcohólica. [Sin embargo,]… las intervenciones farmacológicas actuales [para esta patología] han mostrado indicios contradictorios respecto a su eficacia”.

Recientemente, la comunidad científica comienza a establecer cierto consenso respecto al uso de flavonoides (los más estudiados en orden de número de estudios son resveratrol, quercitina, epigalocatequina-3-galato, antocianina Cy-3-g, proantocianidinas, teaflavina y ácido elágico) como tratamiento / prevención de la esteatosis hepática no alcohólica (10, 11, 12). De hecho, a la fecha se establece que estos metabolitos secundarios presentan ciertos efectos hepatoprotectores debido a que actúan como sustancias lipotrópicas, que reducen la acumulación de grasa, al tiempo que disminuyen el estrés oxidativo y la inflamación, factores que en conjunto son responsables del daño hepático (9,12).

Como ya se mencionó anteriormente, estos flavonoides representan un grupo de compuestos de bajo peso molecular con una alta capacidad antioxidante, mecanismo por el cual podrían prevenir y retrasar el avance de la esteatosis hepática no alcohólica. Su estructura química polifenólica les permite reducir las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno a través de varios mecanismos, tales como; interrupción y finalización de la reacción en cadena de radicales superóxido, peroxilo, alcóxilo e hidroxilo; prevención de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL); quelación de metales (reducen iones férrico y cúprico); inhibición de enzimas implicadas en la generación de radicales libres, como xantina oxidasa, proteína cinasa C, ciclooxigenasa, lipooxigenasa, glutatión S-transferasa, monooxigenasa microsomal, succinoxidasa mitocondrial y NADH oxidasa (13). De acuerdo a la revisión publicada en 2016 por Rodríguez-Ramiro et al. (11), otros mecanismos responsables de los efectos hepatoprotectores de los flavonoides abarcan:

• Una mejora en la regulación de adipoquinas y en la sensibilidad a la insulina,
• La disminución de la lipogénesis de novo (a través de una disminución en la actividad de la proteína de unión al elemento regulador del esterol (SREBP-1c)) e incremento en la β-oxidación de ácidos grasos, ambos procesos probablemente tras la activación de la vía SIRT-1/AMPK/PGC-1α.

Se debe resaltar que publicaciones recientes inclinan la balanza a favor de los efectos protectores y preventivos del uso de flavonoides en la dieta, más no como un método óptimo para el tratamiento de esteatosis hepática no alcohólica (14); por lo tanto, se requiere más investigación en humanos respecto a aspectos farmacocinéticos y biodisponibilidad, interacciones con otras sustancias / medicamentos, efectos de una dieta alta en flavonoides en pacientes con la enfermedad sobre marcadores de esteatosis, entre otros (15). En conclusión, y a manera de recomendación general, un incremento en el consumo de flavonoides provenientes de la dieta, a través de una mayor ingesta de frutas y verduras (Figura 3), en conjunción con buenos hábitos alimenticios y actividad física frecuente (evitar consumo de antioxidantes en momentos peri-entrenamiento), pueden favorecer la prevención de enfermedades crónicas no transmisibles, cáncer e incluso el envejecimiento, pero particularmente para los propósitos del post una disminución del riesgo de padecer esteatosis hepática no alcohólica.

Figura 3. Algunos flavonoides presentes en diferentes frutas y verduras. Recuperado de: http://skinchakra.eu/blog/archives/416-Plant-Extracts-101Part-V-Phytochemicals-in-cosmetics-Polyphenols.html (Consultada el 11/12/2016).

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REFERENCIAS

1. Cammack R. Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. Revised Edition. Oxford University Press, UK 2006.

2. Kumar S & Pandey AK. Chemistry and Biological Activities of Flavonoids: An Overview. Scientific World Journal. 2013 Dec 29; ID162750

3. Cabello-Verrugio C, Ruiz-Ortega M, Mosqueira M, Simon F. Oxidative Stress in Disease and Aging: Mechanisms and Therapies. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016; ID 8786564. doi:10.1155/2016/8786564.

4. Trostchansky A, Quijano C, Yadav H, Kelley EE, Cassina AM. Interplay between Oxidative Stress and Metabolism in Signalling and Disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016; ID 3274296. doi:10.1155/2016/3274296.

5. Sverdlov AL, Figtree GA, Horowitz JD, Ngo DTM. Interplay between Oxidative Stress and Inflammation in Cardiometabolic Syndrome. Mediators of Inflammation. 2016; ID 8254590. doi:10.1155/2016/8254590.

6. López RP. Enfermedad hepática grasa. Aspectos patológicos. Revista Colombiana de Gastroenterología. 2014 Ene-Mar; 29 (1): 82-88.

7. Ryder E, Mijac V, Fernández E, Palazzi N, Morales MC, Connell L, Parra A, Romero M, Fernández N. Esteatosis hepática, grasa visceral y alteraciones metabólicas, en individuos con sobrepeso/obesidad aparentemente sanos. Invest Clin. 2014 Mar; 55(1): 3 – 14.

8. Akther A, Pulla A, Said A. Revisión de los tratamientos farmacológicos actuales y futuros de la esteatohepatitis no alcohólica. Clinical Liver Disease. 2016 Nov; 8(1): S34-S38.

9. Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? Eur Heart J. 2012 May; 33(10): 1190-200.

10. Aguirre L, Portillo MP, Hijona E, Bujanda L. Effects of resveratrol and other polyphenols in hepatic steatosis. World J Gastroenterol. 2014 Jun 21; 20(23): 7366-80.

11. Rodriguez-Ramiro I, Vauzour D, Minihane AM. Polyphenols and non-alcoholic fatty liver disease: impact and mechanisms. Proc Nutr Soc. 2016 Feb; 75(1): 47-60.

12. Fardet A. Plant-based foods as a source of lipotropes for preventing hepatic steatosis. Ponencia presentada en el 11^th International Food Data Conference. 3-5 Noviembre 2015, Hyderabad, India.

13. Georgiev V, Ananga A, Tsolova V. Recent Advances and Uses of Grape Flavonoids as Nutraceuticals. Nutrients 2014 Jan; 6: 391 – 415.

14. Shin JH, Jung JH. Non-alcoholic fatty liver disease and flavonoids: Current perspectives. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016 Aug 18; pii: S2210-7401(16)30100-0.

15. Akhlaghi M. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Beneficial Effects of Flavonoids. Phytother Res. 2016 Oct; 30(10): 1559-1571.