Resumen
Fondo
Se ha sugerido que la angiotensina II (AII) promueve la pérdida muscular. Se ha propuesto la reducción de la síntesis de AII mediante la inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como método para inhibir la pérdida muscular. El ensayo clínico LACE se diseñó para determinar si la inhibición de la ECA reduciría una mayor pérdida de masa muscular en individuos con sarcopenia, pero sufrió un reclutamiento bajo y arrojó un resultado negativo. La variación polimórfica en el promotor de la ECA (alelos I/D) se ha asociado con diferencias en la actividad de la ECA y la fisiología muscular en una variedad de condiciones clínicas. El objetivo de este análisis fue determinar si la variación polimórfica I/D está asociada con la masa muscular, la fuerza, la sarcopenia o contribuyó a la falta de respuesta al tratamiento en el estudio LACE.
Métodos
Se reclutó a individuos sarcopénicos en un estudio doble ciego multicéntrico factorial 2×2 de los efectos del perindopril y/o leucina versus placebo sobre el rendimiento físico y la masa muscular. El ADN extraído de muestras de sangre (n = 130, 72 mujeres y 58 hombres) se genotipó mediante PCR para el polimorfismo ACE I/D. Luego se compararon los genotipos con la composición corporal medida por DXA, la fuerza de agarre manual y del cuádriceps antes y después de 12 meses de tratamiento con leucina y/o perindopril en un análisis transversal de la influencia del genotipo en estas variables.
Resultados
Las frecuencias alélicas de la población normal del Reino Unido se extrajeron de 13 estudios previos (I = 0,473, D = 0,527). En la cohorte LACE, el alelo D estuvo sobrerrepresentado (I = 0,412, D = 0,588, p = 0,046). Esta sobrerrepresentación estuvo presente en los hombres (I = 0,353, D = 0,647, p = 0,010) pero no en las mujeres (I = 0,458, D = 0,532, p = 0,708). En hombres, pero no en mujeres, los individuos con el alelo I tuvieron mayor fuerza en las piernas (II/ID = 18,00 kg (14,50, 21,60) vs DD = 13,20 kg (10,50, 15,90), p = 0,028). Durante los 12 meses, los individuos con el genotipo DD aumentaron la fuerza del cuádriceps, pero aquellos con el genotipo II o ID no. Perindopril no aumentó la fuerza ni la masa muscular en ningún grupo de polimorfismo en comparación con el placebo.
Introducción
El ciclo de crecimiento humano normal incluye períodos de crecimiento muscular, mantenimiento muscular y pérdida muscular (1). A medida que las personas viven hasta una edad más avanzada gracias a mejores condiciones ambientales y terapias médicas, el período de pérdida se prolonga. La pérdida de masa muscular y fuerza en la vejez se denomina sarcopenia (2), que se asocia con importantes consecuencias adversas que incluyen caídas, dependencia y necesidad de atención, ingreso hospitalario, estancia hospitalaria prolongada y muerte prematura (3). Como la masa y la fuerza muscular se rigen por factores ambientales, genéticos y epigenéticos, la combinación de estos determinará si un individuo se vuelve sarcopénico y con qué rapidez se deteriorará la afección. Es probable que los factores genéticos que contribuyen a la sarcopenia incluyan aquellos que contribuyen a la masa y la fuerza muscular en la edad adulta, e identificar dichos factores y vías ayudará a identificar enfoques terapéuticos para prevenir, mitigar o ayudar a revertir la sarcopenia.
El sistema renina-angiotensina ha ganado mucha atención como una vía potencial para tratar la sarcopenia.4–8). La angiotensina II (AII) promueve la vía catabólica del músculo esquelético (p. ej., MuRF1) in vitro (9) e inhibe la producción de IGF-1 (10). La infusión de angiotensina en ratones promueve la atrofia esquelética (11). En un pequeño estudio clínico antes y después de pacientes con insuficiencia cardíaca, el tratamiento de 6 meses con IECA o antagonistas AII aumentó el rendimiento del ejercicio (12). En estudios transversales de individuos en terapias antihipertensivas, el uso de IECA se asoció con la preservación de la masa y la fuerza muscular (13, 14). Otros estudios han combinado IECA con ejercicio tanto en individuos con EPOC como en mujeres con sarcopenia para intentar identificar efectos combinatorios, pero los resultados de estos ensayos no proporcionan una imagen consistente de una mayor efectividad de las intervenciones de ejercicio en aquellos que reciben IECA (15–17).
Estos datos sugieren que reducir la actividad de la ECA y, por lo tanto, la AII podría preservar la masa muscular y la fuerza en personas mayores y un estudio de intervención ha respaldado esta sugerencia (18). Sin embargo, otros ensayos en pacientes con EPOC (4) y en pacientes con hipertensión (19) no han mostrado un efecto beneficioso de los IECA. Recientemente realizamos y publicamos un ECA factorial multicéntrico 2 x 2 de leucina e inhibidores de la ECA en personas mayores con sarcopenia (el ensayo LACE) que tampoco mostró ningún beneficio general del tratamiento con perindopril (un IECA) (20). Si bien el reclutamiento para este ensayo fue bajo (como se analiza en (21)) lo que resultó en la terminación anticipada por parte del financiador, un metanálisis de ensayos similares también mostró una falta de efecto, lo que respalda los hallazgos (20).
Los estudios de variación genética muestran que la relación entre la actividad de la ECA y la fuerza no es tan simple como que una menor actividad de la ECA se asocia con una mayor fuerza. Un polimorfismo del promotor de la ECA bien estudiado, el polimorfismo de inserción (I)/deleción (D), afecta la síntesis de la ECA con el alelo D asociado con una mayor síntesis de la ECA y una mayor actividad circulante de la ECA (22). Sin embargo, al contrario de los efectos del AII sobre la masa y la fuerza muscular, varios estudios asocian el alelo ACE D con una mayor masa y fuerza muscular. Por ejemplo, el alelo D se ha asociado con un mayor rendimiento en deportes de potencia (23), con mayor fuerza después del entrenamiento físico (24), y con mayor fuerza en pacientes con EPOC (25). Por el contrario, el alelo I está asociado con la resistencia (26, 27). Sin embargo, no todos los estudios muestran el mismo enriquecimiento del alelo D con la fuerza en deportes de élite (28). Los efectos de este polimorfismo sobre el rendimiento muscular en la población de mayor edad no están claros. En un estudio realizado en coreanos de 65 años, el genotipo II se asoció con una mayor resistencia a la fatiga (29). En una población indonesia de más de 60 años, el genotipo DD se asoció con una masa muscular reducida (30) y en una cohorte española, los individuos portadores del alelo I tenían mayor fuerza de agarre manual que aquellos con el genotipo DD (31). Por el contrario, en un gran estudio de estadounidenses mayores (70 a 79 años) que continuaron haciendo ejercicio, los individuos con el fenotipo II tenían más probabilidades de mostrar una pérdida de capacidad funcional (32). Un estudio reciente de personas mayores no logró identificar diferencias en la fuerza de las extremidades inferiores normalizada para el peso corporal (33) y un estudio adicional no logró observar ningún efecto del polimorfismo ACE I/D sobre la respuesta al ejercicio en mujeres mayores de 60 años (34).
Estos efectos del polimorfismo I/D podrían explicarse por variaciones en las proporciones de las fibras musculares. El músculo esquelético se puede clasificar ampliamente en dos tipos principales de fibras (tipo oxidativo I y más glucolítico tipo II). Las fibras tipo I se utilizan en actividades de resistencia, mientras que las fibras tipo II se asocian con actividades de potencia. En voluntarios no entrenados, el alelo D se asocia con una mayor proporción de fibras tipo II, y el alelo I se asocia con una mayor proporción de fibras tipo I (35), y el tratamiento de pacientes con IECA durante 6 meses aumenta la expresión de MHC I (Myh7) (12). Por lo tanto, durante períodos prolongados de tiempo, una mayor actividad de la ECA dentro del rango normal parece promover una mayor proporción de fibras tipo II y, por lo tanto, una mayor resistencia. Sin embargo, datos más recientes han sugerido que en los individuos japoneses existe la asociación opuesta entre el genotipo ACE y el tipo de fibra muscular.36).
Las fibras tipo II son más sensibles a los estímulos anabólicos y catabólicos que las fibras tipo I (37, 38). Esta mayor sensibilidad puede contribuir a la pérdida general de fibras tipo II que ocurre en personas mayores. Sin embargo, este cambio hacia las fibras tipo I se complica por un cambio en la dirección opuesta (mayor proporción de fibras tipo II) que acompaña a la reducción de la actividad física y se observa en muchos pacientes con enfermedades crónicas.39).
Por lo tanto, es difícil predecir el efecto del genotipo ACE sobre la probabilidad de sarcopenia, ya que los individuos con DD pueden haber comenzado con una mayor masa muscular y mayor fuerza con una mayor composición de fibras tipo II que es más susceptible a la pérdida. Los efectos de estos polimorfismos pueden haber contribuido a los hallazgos del estudio LACE al afectar la masa muscular de los individuos antes del estudio o al modificar la respuesta a la terapia. Por lo tanto, en este estudio analizamos los genotipos de individuos con sarcopenia, inscritos en el estudio LACE para determinar cualquier asociación del genotipo ACE con la fuerza o la masa muscular. También determinamos el efecto del genotipo sobre el cambio en la masa muscular, la fuerza y el rendimiento físico un año después en aquellos que completaron la prueba.
Materiales y métodos
Participantes y análisis fisiológico.
Individuos mayores de 70 años con sarcopenia según la definición del EWGSOP (2010) (40) fueron reclutados en 14 centros del Reino Unido entre abril de 2016 y diciembre de 2019 para un ensayo factorial 2×2 de leucina y/o inhibición de la ECA (registro de ensayo ISRCTN90094835). Los criterios y la metodología de reclutamiento completos se describen en (20). El ensayo se realizó de acuerdo con los estándares éticos establecidos en la Declaración de Helsinki de 1964 y sus modificaciones posteriores y aprobado por el comité de ética de investigación del NHS del Este de Escocia (aprobación 14/ES/1099) y la Autoridad Reguladora de Medicamentos y Atención Sanitaria del Reino Unido ( Número EudraCT 2014-003455-61; Número de autorización de ensayo clínico 36888/0001/001-0001). El estudio fue un ensayo controlado aleatorio doble ciego y la preparación y análisis de la muestra se llevó a cabo sin ningún acceso a información que pudiera identificar a los individuos involucrados. El protocolo del ensayo y los resultados primarios se han publicado (20, 41). Se publica el diagrama CONSORT para el estudio con detalles de reclutamiento y abandono del ensayo (20, 41). A los participantes invitados a asistir a una visita de selección se les midió la edad, el peso y la altura y se utilizó la bioimpedancia para medir la masa muscular general como parte del proceso de reclutamiento. En esta etapa se utilizó bioimpedancia para reducir el número total de exploraciones DXA necesarias. Se reclutaron personas que cumplían con las pautas del EWGSOP como sarcopénicas y asistieron a una visita inicial. En esta visita, se determinó mediante DXA su composición corporal apendicular (masa muscular, masa grasa y masa ósea) y se midió su rendimiento físico. Las medidas de rendimiento físico fueron una distancia de caminata de 6 minutos (6MW) y una batería de rendimiento físico corto (SPPB), fuerza de agarre (medida usando un dinamómetro Jamar de mano) y fuerza de las piernas (Contracción voluntaria máxima del cuádriceps QMVC, medida como extensión isométrica voluntaria de la rodilla con un dinamómetro Lafayette 01165 (Lafayette Instrument, Lafayette, IN, EE. UU.). Las mediciones se tomaron con el participante sentado, con la articulación de la rodilla a 90 grados y con una correa no elástica entre la silla y el tobillo para sujetar el dinamómetro. Los pacientes fueron asignados al azar a placebo, leucina, perindopril o leucina y perindopril en esta visita inicial. La composición corporal apendicular y todas las medidas de rendimiento físico se repitieron 12 meses después para quienes completaron la prueba. El ensayo LACE no intentó calibrar las lecturas de DXA entre diferentes sitios o máquinas y esto puede haber aumentado el ruido inherente a los resultados de DXA. Sin embargo, a cada participante se le realizaron sus exploraciones DXA de referencia y de 12 meses en la misma máquina, eliminando esto como una fuente de error de los datos longitudinales. QMVC se dividió por la masa muscular de la pierna para obtener una fuerza normalizada del cuádriceps (kg/kg). El cambio proporcional se calculó como valor de 12 meses/valor inicial para cada variable con datos longitudinales.
El estudio original fue diseñado para mostrar diferencias en SPPB, pero el estudio se terminó antes de tiempo…
