Resumen
Antecedentes
Se sabe que la bioenergética del ejercicio aeróbico y de resistencia no es lo mismo, pero ambos pueden mejorar eficazmente la depresión. Sin embargo, no está claro si los diferentes tipos de ejercicio pueden influir en la depresión a través del mismo sistema regulador metabólico y cómo. La metabolómica proporciona una forma de estudiar la correlación entre los metabolitos y los cambios en el ejercicio y/o las enfermedades a través del análisis cuantitativo de todos los metabolitos del organismo. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos del entrenamiento aeróbico y de resistencia sobre los metabolitos urinarios mediante análisis metabolómicos en un modelo de depresión en roedores.
Métodos
A ratas Sprague-Dawley macho se les administró estrés leve crónico impredecible (CUMS) durante ocho semanas. La validez del modelo se evaluó mediante índices de comportamiento. Después de cuatro semanas de CUMS, las ratas que desarrollaron depresión se dividieron aleatoriamente en un grupo de control de depresión, un grupo de entrenamiento aeróbico y un grupo de entrenamiento de resistencia. También hubo un grupo de control normal. A partir de la semana 5, las ratas de los grupos de ejercicio fueron entrenadas durante 30 minutos por día, cinco días por semana, durante cuatro semanas. Las muestras de orina se recolectaron antes y después del programa de entrenamiento y se analizaron mediante resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR) espectroscopia.
Resultados
Ambos tipos de entrenamiento mejoraron el comportamiento similar a la depresión en ratas CUMS. En comparación con el control normal, se identificaron 21 biomarcadores potenciales en la orina de ratas CUMS, implicados principalmente en la energía, los aminoácidos y las vías metabólicas microbianas intestinales. Se encontraron respuestas comunes al entrenamiento en los dos grupos de ejercicio: los niveles de glutamina, acetona y creatina se recuperaron significativamente (todos P<0,05). El entrenamiento aeróbico también resultó en cambios en piruvato y trigonelina, mientras que el entrenamiento de resistencia modificó el α-oxoglutarato, el ácido cítrico. ácido y óxido de trimetilamina (todos P<0,05).
Conclusiones
El entrenamiento aeróbico y de resistencia resultó en efectos comunes sobre las vías metabólicas de alanina-aspartato-glutamato, el ciclo del TCA y el ácido butírico. El entrenamiento aeróbico también tuvo efectos sobre la glucólisis o gluconeogénesis y el metabolismo del piruvato, mientras que el entrenamiento de resistencia tuvo efectos adicionales sobre el metabolismo microbiano intestinal.
Introducción
La depresión es un trastorno neuropsiquiátrico común. La Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció en marzo de 2018 que más de 300 millones de personas en todo el mundo padecen depresión. Lo peor de todo es que casi 800.000 personas se suicidan cada año, lo que está asociado con la depresión (1). La OMS predice que, en 2020, la depresión se convertirá en la segunda enfermedad incapacitante más importante del mundo (2). El tratamiento actual para la depresión es principalmente mediante medicamentos, como antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa e inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas, etc. (3). Aunque el medicamento puede mejorar los síntomas depresivos, muchos pacientes no pueden continuar con el tratamiento debido a los efectos secundarios, como disfunción sexual, reacciones gastrointestinales, síntomas de ansiedad, palpitaciones y somnolencia.4, 5). Por tanto, es importante desarrollar terapias nuevas, alternativas o complementarias para la depresión. Los modelos animales se han empleado como una herramienta importante para estudiar la patogénesis de la depresión. Entre ellos, el modelo de rata con estrés leve crónico impredecible (CUMS) puede imitar muchos de los síntomas centrales de la depresión humana y es el modelo de depresión más eficaz y comúnmente utilizado (6).
Se sabe que las intervenciones con ejercicio pueden mejorar la depresión (7–9). Por ejemplo, ha habido informes de que el ejercicio puede mejorar la función neurobiológica, la función neuroinmune y la función mitocondrial cerebral en ratas con depresión (10–14). En comparación con los medicamentos para la depresión, la terapia con ejercicios tiene ventajas como intensidades de ejercicio controlables, simplicidad en la implementación, ausencia de efectos secundarios tóxicos y costo relativamente bajo.15). Ha habido un rápido desarrollo en el campo de la terapia con ejercicios para la depresión en los últimos años, con amplias perspectivas de aplicación.16). Existe una variedad de tipos de ejercicio que se pueden utilizar en terapia; entre ellos se prescriben habitualmente ejercicios aeróbicos y de resistencia. Tanto aeróbicos (17, 18) y resistencia (19, 20) las intervenciones con ejercicios han demostrado efectos antidepresivos, sin embargo, sus mecanismos subyacentes no se han dilucidado completamente. La literatura anterior se ha centrado más en los efectos del ejercicio aeróbico sobre la depresión a nivel biológico molecular (17, 18). Esto puede deberse al hecho de que la aplicación de la intervención con ejercicios de resistencia en modelos de depresión requiere un mayor nivel de habilidades, instalaciones específicas y supervisión continua en la práctica. Estos factores pueden ser obstáculos potenciales que hagan que los programas de entrenamiento de resistencia sean más difíciles de implementar que los programas de entrenamiento aeróbico. Es bien sabido que el ejercicio aeróbico depende principalmente del sistema energético aeróbico para producir ATP. En el ejercicio de resistencia, las contracciones musculares de alta intensidad dependen principalmente de las fuentes de energía inmediatas (anaeróbicas) que se reponen mediante el metabolismo aeróbico durante los intervalos de recuperación.21). Por lo tanto, diferentes tipos de ejercicio, con respecto a su intensidad, duración y fuentes de energía, pueden tener diferentes impactos cuando se utilizan como intervenciones para afecciones de salud. Sin embargo, una pregunta interesante es que, desde el punto de vista del metabolismo, por qué y cómo las intervenciones con ejercicios aeróbicos y de resistencia pueden producir efectos antidepresivos similares.
La metabolómica es un método ómico relativamente nuevo que sigue la genómica, la transcriptómica y la proteómica y proporciona una gran cantidad de información sobre los trastornos metabólicos en las enfermedades humanas (22). El término alternativo metabonómica se definió originalmente como «el estudio de las respuestas metabólicas a enfermedades, cambios ambientales o modificaciones genéticas en los organismos», y posteriormente la metabolómica se definió como «el análisis integral mediante el cual se identifican y cuantifican todos los metabolitos de un sistema biológico». (23). Los dos términos ahora se usan indistintamente, pero en este artículo nos referiremos al último. Dado que la mayoría de los metabolitos se producen mediante reacciones enzimáticas a través de la expresión de genes, la metabolómica puede demostrar la asociación entre los genotipos y los fenotipos y permite una medición más directa de los cambios fisiopatológicos que otras ómicas como la genómica y la proteómica.24). Después de casi 20 años de desarrollo, la metabolómica ha logrado avances significativos, especialmente en los estudios de fenotipos, toxicología, biomarcadores relacionados con enfermedades y mecanismos moleculares.25). En la investigación de la metabolómica se han utilizado ampliamente diversas técnicas analíticas, como la resonancia magnética nuclear (RMN), la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS). En comparación con los métodos GC-MS y LC-MS, muchos investigadores prefieren la RMN debido a sus ventajas inherentes, como la facilidad de cuantificación, la no destructividad de las muestras y la imparcialidad de los metabolitos.26, 27).
Este estudio fue el primero en utilizar el método de metabolómica de RMN para examinar y comparar los efectos antidepresivos de las intervenciones de ejercicios aeróbicos y de resistencia sobre los cambios de los metabolitos en la orina y los indicadores de comportamiento en un modelo de depresión en roedores. Los objetivos del estudio fueron (1) identificar posibles biomarcadores en las vías metabólicas que se asociaron con el desarrollo de la depresión, y (2) explorar y comparar los mecanismos potenciales subyacentes a los efectos de las intervenciones de ejercicios aeróbicos y de resistencia para mejorar los síntomas de la depresión. a través del análisis de ruta. Nuestra hipótesis es que la depresión está asociada con trastornos metabólicos en el cuerpo; y tanto el entrenamiento aeróbico como el de resistencia pueden mejorar la depresión al regular ciertas vías metabólicas comunes o diferentes en el metabolismo energético.
Materiales y métodos
Materias
Se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley, grado SPF, de ocho semanas de edad con una masa corporal de 180 ~ 200 g, de Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., LTD (Número de licencia animal: SCXK, Beijing, 2016-0006). Los animales se alojaron en una habitación con aire acondicionado, temperatura ambiente de 23 ± 1,5 (desviación estándar) °C, humedad relativa de 45 ± 15 %, luz encendida/apagada durante 12/12 h.
Aprobación ética
Este estudio fue aprobado por el Comité de Investigación Científica de la Universidad de Shanxi (Número de aprobación: SXULL2018006). Se hizo el máximo esfuerzo para minimizar el sufrimiento de los animales y el número de animales necesarios para la adquisición de datos fiables.
Modelado y agrupación del estrés leve crónico impredecible (CUMS)
El peso corporal de los sujetos, la tasa de preferencia de sacarosa y el número de cruces en una prueba de campo abierto se utilizaron como indicadores de depresión (28), y medido después de una semana de adaptación al entorno del laboratorio antes del comienzo del experimento. Las ratas primero se dividieron aleatoriamente en un grupo de control normal (C) y tres grupos experimentales: control CUMS (D), entrenamiento aeróbico (A) y entrenamiento de resistencia (R). Excepto el grupo C, las ratas de otros grupos estaban en jaulas individuales (tamaño de la jaula: largo 420 mm, ancho 240 mm y alto 240 mm). El procedimiento de modelado siguió el de Willner (29) con modificaciones menores. Los grupos experimentales recibieron estimulaciones impredecibles en un orden aleatorio, administrándose un tipo de estímulo cada día y estímulos diferentes en días consecutivos de cada semana. Se aplicaron los siguientes estímulos de modelado: sin agua durante 24 h, ayuno durante 24 h, baño de hielo a 4°C durante 5 min, estimulación ultrasónica durante 3 h, estimulación térmica durante 10 min y descargas eléctricas en los pies (voltaje 36 V, descarga intervalo de 10 s, 10 veces), corte de cola durante 2 min, restricción de movimiento durante 3 h, inversión día y noche (colocado bajo luz fluorescente durante 24 h).
Después de cuatro semanas de modelado, se realizaron pruebas a las ratas (que se describen a continuación) para detectar síndromes similares a la depresión. Sólo se seleccionaron ratas susceptibles al estrés de los tres grupos de modelado para intervenciones posteriores. Las ratas de los grupos A y R recibieron los tratamientos correspondientes durante cuatro semanas más, mientras recibían continuamente los estímulos de modelado junto con el grupo D.
Evaluación de la validez del modelo.
La validez del modelado fue evaluada mediante los cambios en el peso corporal, la prueba de preferencia de sacarosa y el número de cruces y paradas en una prueba de campo abierto, el último día de cada semana para todos los grupos.
Medición del peso corporal (PC).
El PC se midió entre las 15 y las 17 horas del último día de cada semana.
Prueba de preferencia de sacarosa (SPT).
El SPT es un método común para evaluar un síntoma central de la depresión: la anhedonia (30). El método SPT utilizado en este estudio fue ligeramente modificado con respecto al de Yang et al. (31). A cada rata se le dieron dos botellas de solución de sacarosa al 1% p/v (1 gramo en 100 ml) que se colocaron encima de la jaula durante 24 horas. Luego, se reemplazó una botella con agua del grifo durante las siguientes 24 horas. Luego, se privó a las ratas de agua y alimento durante 12 horas, luego se las sometió a un texto de preferencia de sacarosa mediante dos viales de solución pesados previamente: 100 ml de solución de sacarosa al 1% y 100 ml de agua del grifo. Los dos viales se colocaron a la misma altura. La tasa de preferencia de sacarosa se determinó mediante el consumo de la solución de sacarosa al 1% en relación con la ingesta total de líquido, medida después de tres horas; es decir, tasa de preferencia de sacarosa (%) = ingesta de sacarosa (g) / ingesta total de líquido (g) × 100%.
Prueba de campo abierto (OFT).
La OFT se utiliza comúnmente para evaluar comportamientos similares a la ansiedad y los efectos del tratamiento antidepresivo en ratas (32). La prueba se llevó a cabo tal como lo describen Gao et al. (33) con modificaciones menores. La periferia y el fondo del espacio de prueba estaban hechos de láminas de metal negras opacas, con una dimensión de 100 cm de largo, 100 cm de ancho y 70 cm de alto. La superficie del suelo se dividió en 25 cuadrados del mismo tamaño. Durante la prueba, cada rata se colocó en el centro del área y se le permitió explorar libremente durante 5 minutos. Los números de cruces y paradas se registraron durante los últimos cuatro minutos…
