Resumen
Antecedentes
Aunque se reconocen los subtipos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se desconoce qué sucede con estos subtipos con el tiempo. Nuestros objetivos fueron evaluar la estabilidad de los subtipos basados en grupos en pacientes con enfermedad estable y explorar cambios en los grupos durante 1 año.
Métodos
Se usaron correspondencia múltiple y análisis de conglomerados para evaluar los datos recopilados de 543 pacientes estables incluidos consecutivamente de 5 clínicas ambulatorias respiratorias.
Resultados
Se identificaron cuatro subtipos. Tres de ellos, A, B y C, habían marcado perfiles respiratorios con un continuo en la gravedad de varias variables, mientras que el cuarto, subtipo D, tenía un perfil más sistémico con la gravedad de la enfermedad respiratoria intermedia. El subtipo A se asoció con menos disnea, una mejor calidad de vida relacionada con la salud y puntajes de comorbilidad más bajos de Charlson, y el subtipo C con la disnea más grave y la función pulmonar más pobre y la calidad de vida, mientras que el subtipo B fue entre los subtipos A y C. Subtype D tuvieron mayores tasas de hospitalización del año anterior y comorbididades. Después de 1 año, todos los grupos se mantuvieron estables. En general, los pacientes continuaron en el mismo subtipo pero el 28% emigraron a otro grupo. Junto con el movimiento entre los grupos, los pacientes mostraron cambios en ciertas características (especialmente la capacidad de ejercicio, algunas variables de la función pulmonar y la actividad física) y los cambios en los resultados (calidad de vida, hospitalización y mortalidad) dependiendo del nuevo grupo al que pertenecían.
Introducción
Agrupar pacientes por sus características ha sido durante mucho tiempo una aspiración en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (1). En los últimos años, con evidencia más fuerte de heterogeneidad en la EPOC (2), el nivel de interés ha aumentado, y esto ha visto la creación de grupos (3), fenotipos (4) y puntajes de gravedad (5) En un intento por determinar el pronóstico, mejorar el proceso de atención y/o avanzar hacia la medicina de precisión en el tratamiento de la enfermedad. Uno de estos enfoques ha implicado la identificación de características para clasificar a estos pacientes en grupos. El objetivo de agrupar a los pacientes con EPOC en subtipos puede estar relacionado con la predicción de los resultados (pronóstico) o al establecer estrategias de tratamiento o atención más efectivas. La información disponible en esta área es escasa pero importante, algunos estudios que se centran en pacientes con EPOC estables (6–9) y otros en pacientes exacerbados (10,11).
La información actual disponible sobre los fenotipos de la EPOC en la EPOC estable usando clústeres ha identificado varios grupos, pero hay tres fenotipos principales que aparecen constantemente en todos los diferentes estudios. Un grupo con un alto nivel de síntomas respiratorios, obstrucción severa, menor capacidad de ejercicio y densidad pulmonar, y un bajo nivel de comorbilidades severas (principalmente diabetes y enfermedad cardíaca), este grupo está marcado como el «fenotipo respiratorio severo» por Garcia-Aymerich et al. (7) El segundo fenotipo, etiquetado como «EPOC sistémica», está asociado con considerables comorbilidades (enfermedades cardiovasculares y diabetes) pero obstrucción de las vías respiratorias moderadas a severas. El tercer fenotipo tenía un nivel más bajo de disnea, una tasa más baja de comorbilidades y obstrucción de las vías respiratorias leve a moderada. Los tres grupos antes mencionados están en concordancia con los descritos por Burgel et al. (8) y por Rennard et al. (9). Estos grupos están relacionados con resultados importantes como la hospitalización (7, 9) y mortalidad (7–9).
Hasta donde sabemos, este proceso no se ha llevado más allá, y para hacerlo necesitamos saber la evolución de estos grupos de EPOC con el tiempo. La combinación de técnicas multivariadas para analizar los datos clínicos obtenidos en un estudio de cohorte prospectivo podría proporcionar validación de la estructura de fenotipos de EPOC estables y transiciones entre fenotipos a lo largo del tiempo. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la estabilidad de los subtipos de EPOC basados en clúster en pacientes estables e identificar cualquier cambio en los subtipos de los individuos, es decir, transiciones entre los grupos de EPOC, más de 1 año de seguimiento.
Métodos
Participantes y recopilación de datos
Reclutamos pacientes tratados para la EPOC entre enero de 2003 y enero de 2004 en una de las cinco clínicas respiratorias ambulatorias administradas por el servicio respiratorio del Hospital Galdakao-Usolo. Los pacientes fueron incluidos consecutivamente en el estudio si habían sido diagnosticados con EPOC durante al menos 6 meses y habían estado estables durante 6 semanas antes de la inscripción. Otros criterios de inclusión fueron forzados volumen espiratorio en un segundo (FEV1) <80% del valor predicho y una relación de capacidad vital FEV1/forzada <70%.
Los pacientes no eran elegibles para el estudio si hubieran sido diagnosticados con asma, tenían otra enfermedad respiratoria o cáncer importante, o sufrían problemas psiquiátricos o neurológicos que podrían prevenir una colaboración efectiva. El protocolo fue aprobado por los comités de ética e investigación del hospital Galdakao-Usolo (09062005). Cada paciente candidato recibió información detallada sobre el estudio y todos los incluidos proporcionaron consentimiento informado por escrito.
Protocolo de estudio
Se registraron variables sociodemográficas y hábitos de fumar. El nivel de disnea se estableció utilizando la Escala de Consejo de Investigación Médica Modificada (MMRC) (12). Las comorbilidades se determinaron revisando los registros médicos de los pacientes y se resumieron en el índice de comorbilidad de Charlson (13). La calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) se evaluó utilizando la versión validada española del cuestionario respiratorio de Saint George (SGRQ) (14,15). The level of physical activity, defined as the time patients spent walking during their leisure time, was classified into four categories: low, moderate, high, and very high corresponding respectively to engaging in light physical activity such as walking for less than 2 hours/week, for 2 to 4 hours/week, more than 4 hours/week and more than 4 hours/week plus playing sports or doing some other type of intense physical activity (16,17). Las pruebas de función pulmonar completas incluyeron espirometría forzada, pruebas de broncodilatadores y pletismografía corporal, así como mediciones de la capacidad de difusión de monóxido de carbono y la fuerza del músculo respiratorio. Estas pruebas se realizaron siguiendo los estándares de la Sociedad Española de Medicina Respiratoria y Cirugía Torácica (separación) (18). Para los valores teóricos, consideramos los establecidos por la Comunidad Europea para el Acero y el Carbón (19).
Se realizaron dos pruebas para caminar de 6 minutos de acuerdo con las pautas de la Sociedad Americana Torácica (20). La fuerza muscular periférica se evaluó en términos de fuerza de empuñadura (21) y extensión de la fuerza de la rodilla y la abducción del hombro utilizando un dinamómetro de mano (22).
Hacer un seguimiento
Un año después de la inclusión en el estudio, los sobrevivientes fueron entrevistados y repitieron las evaluaciones antes mencionadas. No se realizaron intervenciones relacionadas con este estudio, y el equipo de investigación no participó en el tratamiento de rutina de los pacientes que incluyen principalmente broncodilatadores de actuación y corticosteroides inhalados, o el tratamiento de cualquier exacerbación.
Durante este período de seguimiento de 2 años, se revisaron los registros médicos de los pacientes y la base de datos del hospital sobre hospitalizaciones. El estado vital se estableció revisando los registros médicos, examinando la base de datos del hospital y los registros de muerte pública. Las muertes se consideraron confirmadas si el nombre, el sexo y la fecha de nacimiento en el registro coincidían con las del participante.
Análisis estadístico
Combinamos análisis de correspondencia múltiple (MCA) y análisis de clúster para analizar datos clínicos sobre todos los participantes incluidos en el estudio (23,24). El apéndice en la información de apoyo muestra una breve descripción sobre el análisis de MCA y el clúster, incluida la interpretación de los resultados (Archivo S1). MCA se realizó dos veces: primero, las características basales se usaron para definir la estructura del fenotipo, y segundo, los datos de la misma cohorte 1 año después se agregaron a los datos de línea de base para identificar cualquier transición entre fenotipos. Las variables incluidas en el MCA, junto con las categorías correspondientes, se enumeran en el suplemento de datos en línea ((Mesa S1). El análisis del clúster se realizó utilizando la posición relativa de las categorías dadas por los factores MCA, los componentes de salud inicialmente proporcionados por el MCA se utilizan para identificar grupos de individuos (25). El número de grupos se seleccionó en función de la pérdida mínima de inercia (26). Los participantes fueron clasificados utilizando los componentes de salud al inicio, identificando los fenotipos de EPOC basados en clúster. La reclasificación después de 1 año se realizó con componentes de salud de referencia y de seguimiento, mostrando la transición de los participantes en los grupos de EPOC durante el período de seguimiento. La estabilidad de la estructura del fenotipo se evaluó comparando los resultados individuales de los dos puntos de tiempo. Los fenotipos se validaron evaluando sus relaciones con resultados clave como la mortalidad, la hospitalización, la calidad de vida y los puntajes de gravedad multidimensional de la EPOC. La asociación de grupos con resultados se realizó mediante prueba de chi cuadrado para mortalidad, hospitalizaciones y clasificación de oro; Mientras que el análisis de varianza se realizó para las puntuaciones de HRQOL y severidad (Hado-Ah, Bode y ADO). Se calcularon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier estratificadas por grupos. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R V2.13.0 (27).
Resultados
La cohorte incluía 543 pacientes, de los cuales el 96% eran hombres. La cohorte tenía una edad media de 68.3 (DE ± 8.3) años, índice de masa corporal de 28.3 (DE ± 4.4) kg/m2puntaje de disnea de MMRC de 2.4 (SD ± 0.9), FEV1% post-bronchodilator del 55% (DE ± 13.3) del valor predicho y una distancia a pie de 6 minutos de 408.9 m (SD ± 92.4).
Análisis de MCA
Los resultados del MCA mostraron que el 73.1% de la varianza en las variables originales se explicó por cuatro factores cuando se realizó el análisis al inicio y se obtuvo una cifra similar del 73.3% para el análisis de las variables a 1 año. Los resultados fueron casi idénticos para los dos períodos de tiempo, mostrando la alta estabilidad de las variables que contribuyen a los factores de carga obtenidos del MCA. Las agrupaciones de pacientes se pueden mostrar gráficamente considerando los dos factores principales (Fig. 1). Las categorías que contribuyeron significativamente al primer factor fueron la edad <65 años, FEV1% ≥ 50%, resistencia a la mano ≥ 40 kg, 6 minutos a pie ≥ 425 m, un nivel muy alto de actividad física y puntaje de disnea de 0-1 en el lado negativo; y FEV1% <30%, resistencia a la mano <30 kg, 6 minutos a poca distancia <350 m, un nivel de actividad física y puntaje de disnea bajo ≥ 2 en el lado positivo. Por lo tanto, hemos etiquetado este primer factor "condición respiratoria" (representada gráficamente por el eje horizontal, pasando de un deterioro leve en la parte negativa del eje a un deterioro severo en la parte positiva).
El mapa creado por el primer y segundo componentes derivados del MCA se muestra en el centro. Cuatro círculos en los lados muestran cómo los pacientes se mueven entre grupos después de un año de seguimiento. Las posiciones relativas de los sujetos en los planos están representadas por diferentes colores, dependiendo del subtipo proporcionado por el análisis del clúster. La definición de los ejes se sugiere en base a la información proporcionada en la Tabla A1 del Apéndice. El eje horizontal, primer componente, se puede definir como un índice de las condiciones respiratorias del paciente, más suave (lado izquierdo) frente a más severo (lado derecho). El eje vertical, segundo componente, se puede definir como un índice del estado sistémico, peor (abajo) versus mejor (arriba).
El segundo factor se basó principalmente en el índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2Puntuación de comorbilidad de Charlson> 3 y …
