Resumen
Antecedentes
Una capacidad de ejercicio reducida se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzadas (NSCLC). El ejercicio terapéutico puede ser beneficioso y la estimulación eléctrica neuromuscular (NMES) de los músculos cuádriceps puede representar un enfoque práctico. El objetivo principal de este estudio fue determinar la aceptabilidad de los NME de los cuádriceps a los pacientes con CPNM utilizada junto con la quimioterapia paliativa. Los objetivos secundarios exploraron aspectos de seguridad y eficacia de NMES en este entorno.
Métodos
Los pacientes con NSCLC avanzado debido a recibir quimioterapia paliativa de primera línea fueron asignados al azar a la atención habitual con o sin NMES. Se les pidió que emprendieran sesiones de 30 minutos de NMES, idealmente diariamente, pero como mínimo, tres veces por semana. Para que los NME se consideren aceptables, se predeterminó que ≥80% de los pacientes deberían lograr este nivel mínimo de adherencia. Las entrevistas cualitativas se mantuvieron con un subconjunto de pacientes para explorar factores que influyen en la adherencia. La seguridad se evaluó de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos. La fuerza muscular del cuádriceps, la masa magra del muslo y el nivel de actividad física se evaluaron al inicio y después de tres ciclos de quimioterapia.
Resultados
Participaron 49 pacientes (28 hombres, mediana (IQR) 69 años (64-75) años). De 30 aleatorizados a NME, 18 eran elegibles para el punto final primario, de los cuales 9 (50% (IC 90%, 29 a 71)) alcanzaron el nivel mínimo de adherencia. La adherencia se mejoró incorporando sesiones en una rutina diaria y obstaculizada por efectos indeseables de la quimioterapia. No hubo eventos adversos graves relacionados con NME, ni diferencias significativas en la fuerza muscular del cuádriceps, la masa magra del muslo o el nivel de actividad física entre los grupos.
Conclusiones
NMES no es aceptable en este entorno, ni hubo una sugerencia de beneficio. La necesidad sigue siendo explorar NMES en pacientes con cáncer en otros entornos.
Registro de prueba
Pruebas controladas actuales ISRCTN 42944026 www.controlled-trials.com/isrctn42944026
Introducción
En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzadas (NSCLC), una capacidad de ejercicio reducida se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad (1,2). Los factores causales incluyen el cáncer, a través del síndrome de caquexia (3,4), y tratamientos contra el cáncer, con pacientes que reciben quimioterapia paliativa que experimentan un deterioro general en la fuerza muscular, la masa corporal magra y el nivel de actividad física (5,6). En parte, estos efectos surgen de la fatiga relacionada con la quimioterapia que contribuye a un ciclo negativo de actividad física reducida y decondicionamiento muscular (7).
El ejercicio terapéutico puede ayudar a mitigar estos efectos (1,8) y se han explorado programas de ejercicio con entrenamiento aeróbico y/o de resistencia en pacientes con NSCLC avanzado (9–11). Sin embargo, las limitaciones incluyen tasas relativamente bajas de absorción y adherencia, y un beneficio inconsistente, que puede limitarse a pacientes bien motivados (9,11).
La estimulación eléctrica neuromuscular (NMES) de los músculos de las extremidades inferiores es una forma de ejercicio realizada mientras se siente, lo que requiere menos motivación y cambio en el estilo de vida que el ejercicio tradicional. Podría proporcionar una alternativa pragmática, particularmente para aquellos pacientes que experimentan síntomas que limitan el ejercicio, por ejemplo, sin aliento. Además, los pacientes con cáncer avanzado han expresado una preferencia general por NMES sobre las formas tradicionales de ejercicio (12). Aunque NMES no ofrece entrenamiento aeróbico, se han logrado mejoras en la resistencia del cuádriceps y la capacidad de ejercicio en pacientes con enfermedad avanzada (13,14). Un estudio piloto realizado por nuestro grupo en pacientes con NSCLC avanzado que habían completado la quimioterapia, sugirió que NMES justificó un estudio adicional (15). Sin embargo, dados los efectos perjudiciales de la quimioterapia paliativa, consideramos apropiado explorar formalmente la aceptabilidad de las NME en este entorno antes de intentar un gran estudio confirmatorio. Por lo tanto, junto con el Grupo de Estudios Clínicos de Cuidados Paliativos del Instituto Nacional de Investigación del Cáncer del Reino Unido, desarrollamos un ensayo de fase II con el objetivo principal de determinar si NMES es una intervención de ejercicio aceptable para pacientes con NSCLC que reciben quimioterapia paliativa de primera línea. Los objetivos secundarios eran examinar los aspectos de la seguridad y la eficacia de las NME.
Materiales y métodos
El protocolo para esta lista de verificación de consorte de prueba y prueba está disponible como información de respaldo; ver Lista de verificación S1 y Protocolo S1.
Participantes
Los pacientes elegibles fueron identificados de clínicas de oncología torácica en un gran hospital docente (Hospital de la Universidad de Nottingham NHS Trust) y un hospital vecino más pequeño (Sherwood Forest Hospitals NHS Foundation Trust) entre septiembre de 2010 y mayo de 2012 y septiembre de 2011 – mayo de 2012 respectivamente (Figura 1; estudio de flujo de estudio). Los criterios de inclusión fueron: adultos con NSCLC avanzado (etapa IV) confirmado por histología o citología, un estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0–2, y programado para recibir quimioterapia paliativa de primera línea. Los criterios de exclusión fueron la compresión de la médula espinal, la epilepsia o el marcapasos cardíaco. Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Nottingham 1 (Ref. 09/H0403/24) y se registró con los ensayos controlados actuales (ISRCTN 42944026).
Procedimientos
Los pacientes fueron asignados al azar por la Unidad de Ensayos de Cáncer de Gales utilizando bloques Permutados 1: 1 en grupos NMES o control (sin NMES). En septiembre de 2011, debido al reclutamiento más lento que anticipado, esta relación se modificó a 2: 1 a favor de NMES, junto con la apertura de un segundo sitio de reclutamiento. Los factores de estratificación fueron la edad (≤/> 65), el género y el uso concurrente de los corticosteroides orales a largo plazo. Las evaluaciones tuvieron lugar antes de que comenzara y se repitieran la quimioterapia durante la tercera semana del tercer ciclo de quimioterapia (es decir, después de 9 semanas). Las evaluaciones se llevaron a cabo en el hospital, excepto por el nivel de actividad física, que se evaluó en condiciones de vida libre durante la semana anterior a la visita al hospital. Los evaluadores de resultados no fueron cegados a la asignación del grupo de pacientes.
Estimulación eléctrica neuromuscular
Entregado por un estimulador de ejercicio MicroSTim MS2V2 (Odstock Medical Ltd, Wiltshire, Reino Unido) con dos amigos redondos de 7 cm® Electrodos autoadhesivos de platino (Axelgaard Manufacturing Co Ltd, Dinamarca) colocados en el muslo anterior sobre los cuádriceps. Stimulation parameters were chosen to minimise fatigue and skin irritation whilst producing meaningful muscle contraction: (i) symmetrical biphasic squared pulses at 50Hz frequency, (ii) 350 microsecond pulse width, (iii) duty cycle increasing on a weekly basis from 11% to 18% to 25% and remaining constant thereafter (16). La amplitud (salida del dispositivo 0–120 mA, probada a través de 1000Ω) se estableció inicialmente para provocar una contracción muscular visible y cómoda y se alentó a los pacientes a aumentar la amplitud como se tolera. El equipo de investigación supervisó la primera sesión de capacitación, ofreció instrucción escrita e hizo contacto semanalmente por teléfono para proporcionar comentarios y ajustar los parámetros de estimulación. Los pacientes recibieron instrucciones de emprender estimulación bilateral del muslo durante 30 minutos, idealmente diariamente, pero como un mínimo tres veces por semana. Esto comenzó una semana después del comienzo de la quimioterapia y continuó durante 8 u 11 semanas, dependiendo de los pacientes que reciben 3 o 4 ciclos de quimioterapia, respectivamente.
Evaluaciones
Aceptabilidad.
Evaluado por la adherencia de los pacientes al programa recomendado de NME a través de diarios diarios de autoinforme durante el período inicial de 8 semanas. Al final de la intervención de NMES, se invitó a un subconjunto de pacientes a completar entrevistas semiestructuradas para explorar los factores que influyen en la adherencia mediante análisis temático inductivo (17).
Fuerza muscular del cuádriceps.
Evaluado con un dinamómetro manual de probador muscular (Lafayette Instruments, EE. UU.) Montado en una plataforma personalizada. Los pacientes estaban sentados con caderas y rodillas a 90 ° y el dinamómetro colocado justo por encima del tobillo de la pierna dominante. Los pacientes presionaron lo más duro posible contra el dinamómetro durante tres segundos, mientras que el asesor evitó cualquier movimiento para garantizar una contracción isométrica. Después de una prueba de familiarización, los pacientes realizaron tres intentos con aliento verbal estandarizado y se registró la fuerza máxima (kilogramos, kg) mantenida durante más de medio segundo.
Composición corporal.
Se determinaron la masa del tejido delgado de muslo y todo el cuerpo utilizando la absorptiometría de rayos X de doble energía (Lunar Prodigy Advanced, GE Lunar, Madison, EE. UU.) Con el software Encore (versión 13.6) utilizando protocolos de imágenes y posicionamiento estándar (18).
Nivel de actividad física.
El recuento diario medio diario y el tiempo dedicado a una postura vertical, es decir, de pie o caminando, se midieron durante seis días utilizando un acelerómetro ActivPal ™ (Pal Technologies Ltd, Glasgow, Reino Unido). Esto se usa en la mitad del muslo continuamente, excepto cuando se ducha o se bañan. Es preciso en una amplia gama de velocidades de caminata y actividad diaria y no se desencadena falsamente por viajar en un vehículo de motor (19–21).
Ingesta nutricional.
La ingesta media de proteína diaria (G/D) y energía (KCAL/D) se calculó utilizando NetWisp (V3.0, Tinuviel Software, Reino Unido) basado en un prospectivo diario de 3 días que incluía un fin de semana y dos días de semana.
Fatiga.
Evaluado utilizando el inventario de fatiga multidimensional (MFI-20), una escala de 20 ítems con cinco dominios (fatiga general, física y mental, actividad reducida y motivación reducida) (22,23). Un cambio en la puntuación de la subescala de 3-4 se considera clínicamente importante (24).
Calidad de vida.
Evaluado utilizando la Organización Europea Multidimensional para la Investigación y el Tratamiento del Cuestionario del Cuestionario de Cantera de Vida 30 (EORTC QLQ-C30) y el Módulo de Cáncer de Pulmón (LC-13) (25,26). Un cambio en la puntuación de subescala de ≥10 se considera clínicamente importante (27).
Seguridad relacionada con NMES.
Las evaluaciones se informaron en tiempo real de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer (28).
Respuesta a la quimioterapia.
Evaluado por los criterios de evaluación de la respuesta en las pautas de tumores sólidos (recist) Versión 1.1 (29).
Análisis estadístico
El punto final principal para la aceptabilidad fue la proporción de pacientes en el grupo NMES que alcanzan el nivel mínimo de adherencia predeterminado al programa recomendado, es decir, tres veces por semana durante un período de 8 semanas. Tras el consejo del Grupo de Estudios Clínicos de Cuidados Paliativos del Instituto Nacional de Investigación del Cáncer, determinamos a priori Que ≥80% de los pacientes deben adherirse a este nivel mínimo para justificar un estudio de fase III en este entorno y si ≤50% se adhiere, esto daría motivos para rechazar más estudio. Usando el método de una sola etapa de Fleming (p1 = 0.5; p2 = 0.8; α = 0 · 05; 90% de potencia), necesitábamos reclutar a 20 pacientes en el grupo NMES y si ≥15 de 20 pacientes se adhieren, esto garantizaría una mayor investigación (30). Los participantes que descontinuaron la intervención o la retirada del estudio debido a un efecto indeseable relacionado con NMES se consideraron en el análisis pero se clasificaron como no adherentes. Los datos continuos se expresaron como un rango mediano e intercartiles (IQR). Las características del paciente se compararon entre los grupos de control y NMES utilizando la prueba de suma de rango de Wilcoxon o la prueba exacta de Chi-cuadrado de Pearson. Los datos categóricos se expresaron como proporciones. Los cambios en los resultados secundarios se compararon entre los grupos por diferencias medias con intervalos de confianza del 95% en un análisis exploratorio por protocolo. Todos los cálculos se realizaron utilizando la versión 11 de STATA. Los valores de P <0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
