Resumen
Antecedentes
La señalización del factor de crecimiento del sitio del sitio (WNT) sin ala es una vía de señalización relacionada con la tumorigénesis. DickKPOF-1 (DKK1) y proteína 1 (SFRP1) secretada (SFRP1) son reguladores negativos endógenos de la señalización de Wnt/β-catenina. La evidencia acumulada indica que los niveles séricos más altos de DKK1 están correlacionados con un mal pronóstico de varios tipos de cáncer. Aquí, investigamos si el entrenamiento con ejercicios causa cambios en los niveles séricos de DKK1 y SFRP1 en pacientes con cáncer de mama.
Métodos
Veinticuatro sobrevivientes de cáncer de mama, después de la quimioterapia o radioterapia, participaron en este estudio piloto aleatorizado y controlado de ceñados. Los sujetos fueron asignados al azar a un programa de ejercicios o un grupo de control durante 12 semanas y completaron las pruebas previas y posteriores al entrenamiento para la aptitud física y la composición corporal relacionadas con la salud, así como los biomarcadores de sangre. Los niveles séricos de DKK1 y SFRP1 se midieron usando un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas como el resultado primario.
Resultados
El entrenamiento ejercicio durante 12 semanas aumenta notablemente la fuerza muscular, la resistencia y la flexibilidad y la disminución del porcentaje de grasa corporal, la circunferencia de la cintura y el área de grasa visceral (todo pag <0.05). Entrenamiento ejercicio niveles de insulina sérico bajos y relaciones de leptina/adiponectina (todos pag <0.05). Los niveles de DKK1 y SFRP1 también disminuyeron significativamente por el entrenamiento del ejercicio en sobrevivientes de cáncer de mama (todos pag <0.01).
Introducción
Los pacientes y los sobrevivientes del cáncer de mama presentan aptitud física deteriorada y diversas complicaciones, como dolor agudo y crónico, fatiga severa, rango de movimiento limitado y pérdida ósea atribuible a los tratamientos anticancerígenos ((1,2). Por lo tanto, se ha recomendado un ejercicio regular durante y después de los tratamientos contra el cáncer para mejorar las capacidades físicas y reducir la gravedad de los efectos secundarios de los tratamientos, lo que lleva a una mejor calidad de vida (2–4). A pesar de los beneficios generales conocidos para los pacientes con cáncer, los efectos del ejercicio sobre el inicio y la progresión del tumor en sí siguen sin estar claros.
La señalización del factor de crecimiento del sitio del sitio (WNT) sin ala es una de las principales vías de señalización relacionadas con la tumorigénesis (5). Wnt secretado y sus efectores aguas abajo regulan procesos críticos durante el crecimiento tumoral y la metástasis (6). Además, las mutaciones Wnt están asociadas con el cáncer de mama y otros tipos comunes de cáncer (5,6). La señalización de Wnt desregulada se ha detectado en la carcinogénesis de la glándula mamaria (7–9). Los mecanismos moleculares de la señalización de Wnt se clasifican en vías dependientes de β-catenina (canónica) e independientes (no canónicas) (10,11). La vía canónica se activa mediante la unión de los ligandos Wnt a los receptores frizzados y la proteína 5 y 6 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP5/6) en la membrana celular, promoviendo la estabilización y la actividad transcripcional de la β-catenina (9,12). La señalización Wnt no canónica se compone de dos vías bien caracterizadas: la vía de polaridad de las células planas y la WNT/CA2+ camino (13–15).
Durante las últimas dos décadas, se han identificado varios moduladores endógenos de la señalización de Wnt. Entre ellos, DickkPof-1 (DKK1) es un inhibidor soluble de la vía de señalización de Wnt, que actúa uniendo a la proteína LRP5/6 y Kremen para inducir endocitosis, causando la degradación proteosómica de la β-catenina (9,16,17). Proteína-1 (SFRP1) secretada bloquea la señalización de Wnt al unirse a ligandos Wnt o receptores frizzled (9). DKK1 puede inhibir solo la vía canónica, mientras que SFRP1 puede antagonizar la señalización Wnt canónica y no canónica (18–20). Paradójicamente, se encontró que los niveles de DKK1 aumentaron notablemente en pacientes con cáncer de mama en comparación con ambas, mujeres en remisión completa y controles saludables (21,22). Los niveles séricos más altos de DKK1 se correlacionaron con la metástasis ósea del cáncer de mama y su mortalidad (16,17). También se observó una correlación entre DKK1 alto y un mal pronóstico en muestras serológicas de pacientes con cánceres de páncreas, próstata, estómago, hígado y pulmón, independientemente de la presencia de diseminación metastásica al hueso (23–25). Además, la inhibición de DKK1 por neutralización disminuyó el crecimiento tumoral (25). Por lo tanto, la regulación de DKK1 puede ser un objetivo terapéutico en el desarrollo de la terapia anticancerígena.
Un estudio reciente informó que los niveles séricos de DKK1 disminuyeron significativamente después de la participación en un maratón de ultradistancia (26). Un estudio en animales también mostró que las condiciones sedentarias elevaron la expresión de DKK1 en el tejido cerebral, que demuestra indirectamente que la actividad física regula a la baja DKK1 (27). En este estudio, detectamos niveles séricos reducidos de DKK1 y SFRP1 en sobrevivientes de cáncer de mama después de un programa de ejercicios a largo plazo (12 semanas). Estos cambios fueron acompañados por la aptitud física mejorada y los niveles de biomarcadores relacionados con las condiciones metabólicas, lo que indica la posible participación de los antagonistas de Wnt en los efectos beneficiosos del ejercicio.
Métodos
El protocolo de estudio de apoyo y la lista de verificación consorte están disponibles como información de apoyo; ver S1 y S2 Textos (versiones originales de idioma e inglés) y Mesa S1.
Participantes del estudio
Survivors of breast cancer who visited the hemato-oncology center of Wonju Severance Christian Hospital were recruited between June 1 and December 31, 2014. They were eligible to participate in this study if they met the following criteria, with medical clearance from their oncologist: (1) diagnosed with stage I–III breast cancer, (2) ≥ 6 months after treatments with radio- and/or chemotherapy subsequent to surgery, (3) absence of metastatic diseases y otros tipos de cáncer, (4) <60 minutos por semana de actividad física, incluido el ejercicio de resistencia en los últimos 6 meses, (5) ausencia de enfermedades cardiovasculares y respiratorias, y (6) no hay medicamentos y comorbilidades contraindicadas que prohíban la participación en un programa de ejercicio moderado. Después del período de intervención de 12 semanas, los participantes del estudio fueron seguidos entre el 16 de septiembre de 2014 y el 30 de abril de 2015. Se incluyeron un total de 45 sujetos en el análisis final (grupo de ejercicios, n = 11; grupo de control sin ejercicio, n = 13; mujeres sanas coincidentes, n = 21). Todos los procedimientos y documentos de consentimiento informado fueron revisados y aprobados por el Comité de Ética Médica de la Universidad de Yonsei Wonju College of Medicine, Corea (YWMR-14-0-042; Fecha de aprobación: 23 de mayo de 2014). El consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los participantes incluidos en el estudio. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Principios de Helsinki.
Diseño y procedimientos
El historial de tratamiento y el estado menstrual se obtuvieron de los informes clínicos del Centro de Hemato-Oncología con el consentimiento de los participantes. Las características demográficas se recopilaron a través de autoinformes (Tabla 1). Las mediciones se realizaron al inicio y después de 12 semanas de entrenamiento con ejercicios e incluyeron antropometría, composición corporal, niveles de aptitud relacionados con la salud y una muestra de sangre. Como se trataba de un estudio piloto aleatorizado, no se realizó un cálculo de tamaño de muestra. El reclutamiento y la inscripción de los participantes comenzaron después de la aprobación ética, pero el protocolo de este ensayo piloto se registró retrospectivamente en clínicos. GOV (Número de identificación: NCT02895178), ya que los autores desconocían los requisitos de la revista. Los autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados para esta intervención de ejercicio están registrados.
Aleatorización y cegamiento
Después de las evaluaciones de referencia, treinta participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de intervención de ejercicios o un grupo de control que usa un generador de números aleatorios sellados con una relación de asignación de 1 a 1. Cuatro miembros del personal de investigación que desconocían la asignación grupal realizaron todas las evaluaciones de resultados. El estadístico desconocía la asignación de tratamiento hasta la finalización de los análisis estadísticos. Los participantes no estaban cegados a su asignación, pero desconocían las principales medidas de resultado y recibieron instrucciones de evitar mencionar algo con respecto a su experiencia de estudio a los evaluadores.
Medidas de resultado
Las medidas de resultado primarias fueron los niveles séricos de DKK1 y SFRP1. Las medidas de resultado secundarias incluyeron índices antropométricos y de composición corporal, parámetros de aptitud relacionados con la salud y biomarcadores serológicos.
Mediciones de biomarcadores.
Se extrajeron muestras de sangre de la vena antecubital y se recogieron en tubos de separación de suero y los tubos se centrifugaron a 3000 rpm (1,000 × gramo) durante 10 min. Las muestras de suero se recogieron e inmediatamente se almacenaron a -80 ° C hasta el análisis. Se utilizaron kits de ensayo de sorbente inmune vinculado comercialmente enzimático para medir los niveles séricos de leptina (DLP00, R&D Systems, Minneapolis, MN, EE. UU.), Adiponectina (DRP300), DKK1 (DKK100) y SFRP1 (SEF880HU, USCN Life Science, Wuhan, China). La insulina sérica y la proteína C reactiva de alta sensibilidad se midieron mediante inmunoensayo de electroquímiluminiscencia (Roche Cobas 8000-E602, Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) y RecheStics), respectivamente.
Antropometría y mediciones de composición corporal.
El peso corporal y la altura se midieron al 0.1 kg y 0.1 cm más cercano, respectivamente, y luego el índice de masa corporal se calculó como peso corporal dividido por altura en metros al cuadrado (kg/m2). La circunferencia de la cintura se midió en el punto medio entre el margen de costilla inferior y la cresta ilíaca y se expresó en centímetros. El porcentaje de grasa corporal, el área de grasa visceral y las circunferencias del brazo se midieron mediante análisis de impedancia bioeléctrica múltiple (Inbody 720, Biospace, Centennial, CO, EE. UU.).
Mediciones de aptitud física relacionada con la salud.
Los sujetos fueron evaluados para los componentes de la aptitud física relacionados con la salud, como el salto de longitud de pie, la resistencia a la empuñadura, la abdanción, la carrera de lanzadera de 10 m, el marcapasos de 20 m y el sentado y el alcance. Los parámetros de prueba indican habilidades individuales de aptitud física con respecto a la potencia muscular, la fuerza y la resistencia, la agilidad, la capacidad aeróbica y la flexibilidad.
Grupo de intervención de ejercicios
El programa de entrenamiento del ejercicio fue diseñado después de la Guía del American College of Sports Medicine para el ejercicio y la supervivencia del cáncer (intensidad del ejercicio, frecuencia, tiempo y tipo), y se realizó al menos tres veces por semana durante 12 semanas, bajo la supervisión directa de fisiólogos del ejercicio ((28). El entrenamiento ejercicio se realizó con las clasificaciones de Borg de la escala de esfuerzo percibido (RPE) dentro del rango de RPE 11-13 que se incrementó gradual y moderadamente a intervalos de 4 semanas hasta alcanzar una calificación de 13-15 (29). Cada sesión comenzó con un calentamiento que consiste en ejercicios de estiramiento de cuerpo entero y flexibilidad para la rigidez muscular del hombro, como la escalada de los dedos, los deslizamientos de hombros (inferiores, anteriores y posteriores) y los ejercicios de péndulo durante 10 minutos. El programa de ejercicios incorporó a los aeróbicos Step en plataformas de 17 cm (6.7 pulgadas) durante 20 minutos, seguido del entrenamiento de fuerza con peso corporal y bandas elásticas que consisten en prensa de hombro, ejercicio de quemaduras negras, flexión de pared, rizado de bíceps, ejercicio de tablones, puente de piernas, cuclillas y terneros durante 20 minutos. El entrenamiento de fuerza se diseñó para comenzar con un set durante las primeras dos semanas, y el número de establecimiento se incrementó cada dos semanas para finalmente lograr tres conjuntos de cada ejercicio que realiza 12-16 repeticiones a la fatiga volitiva por conjunto. La intensidad del ejercicio y la resistencia de la banda elástica aumentaron progresivamente para mantener este rango de repetición. Al final de la sesión, los sujetos realizaron …
