Resumen
Introducción
En el cáncer de mama temprano, la quimioterapia neoadyuvante (NACT) se utiliza cada vez más. La prueba de eficacia es la respuesta patológica completa (pCR), es decir, la ausencia de tumor invasivo en la mama y los ganglios linfáticos en el momento de la cirugía. Hoy en día, la pCR es un criterio de valoración común en los ensayos farmacéuticos, ya que se asocia significativamente con la supervivencia, especialmente en los subtipos triple negativo y HER2 positivo. Además de la mitigación de la toxicidad y los síntomas relacionados con el tratamiento, el ejercicio físico media los efectos sistémicos antitumorales asociados con la regresión del tumor en modelos preclínicos y clínicos. El objetivo de Neo-ACT es probar la hipótesis de que el ejercicio físico puede mejorar las tasas de pCR en pacientes con cáncer de mama que reciben NACT.
Método
El ensayo Neo-ACT es un ensayo clínico prospectivo que asigna al azar a pacientes con cáncer de mama T1-3N0-2 planificados para NACT a una intervención de ejercicio físico en el hogar respaldada por una aplicación móvil o atención de rutina. El criterio de valoración principal es la pCR; Los criterios de valoración secundarios son la calidad de vida informada por el paciente, los resultados relacionados con la toxicidad y los resultados oncológicos, como la carga de cáncer residual, la respuesta tumoral radiológica objetiva, así como la supervivencia general, específica del cáncer de mama y libre de enfermedad a los 2, 5 y 10 años. . La intervención consiste en una combinación de intervalos de alta intensidad y entrenamiento de resistencia de intensidad progresiva, e incluye al menos 150 minutos de actividad física moderada a vigorosa por semana, incluidas dos sesiones de ejercicio semanales de 60 minutos. Para mostrar una mejora en la pCR del 10%, es necesario incluir en el análisis un total de 712 participantes. Neo-ACT se registró en Clinicaltrials.gov el 11 de enero de 2022 (NCT05184582).
Resultados esperados
Si Neo-ACT puede demostrar la eficacia oncológica del ejercicio físico, se continuará con la implementación de programas de entrenamiento en los cronogramas NACT. El uso de una intervención de ejercicio dirigida digitalmente tiene como objetivo probar el potencial de dicha estrategia para su uso en áreas rurales y áreas de recursos limitados.
Introducción
La quimioterapia neoadyuvante (NACT) se utiliza cada vez más en pacientes con cáncer de mama (CM) temprano de acuerdo con las directrices internacionales (1). La mejor prueba de la eficacia de NACT es la respuesta patológica completa (pCR), es decir, la ausencia de tumor invasivo residual en la mama y los ganglios linfáticos axilares (ypT0/esnorte0). En BC triple negativo (TNBC) y HER2 positivo, las tasas de pCR publicadas son más altas y predicen firmemente una mejor supervivencia, mientras que las tasas de pCR son sustancialmente más bajas en BC luminal (ER positivo, HER2 negativo) y tienen un valor pronóstico menos obvio.2). Hoy en día, la pCR se utiliza con frecuencia como criterio de valoración sustituto en ensayos farmacéuticos oncológicos centrados en nuevos compuestos.
Existe evidencia epidemiológica de que la ingesta de energía es un factor de riesgo para el cáncer de mama, contrarrestado por la actividad física (3). En los portadores de BRCA1 y 2, la actividad física y la falta de obesidad en la adolescencia se asocian con la aparición más tardía del cáncer, lo que sugiere un efecto protector (4). Los estudios preclínicos han demostrado que el ejercicio físico reduce el crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer de mama (5). El ejercicio actúa a través de una reducción de la inflamación sistémica (reflejada por niveles más bajos de proteína C reactiva y de citocinas proinflamatorias en el suero), una mayor función de las células inmunitarias antitumorales y un aumento del reclutamiento y la actividad citotóxica de las células T CD8+ y las células NK, un cambio hacia una perfil antitumoral (Th1/M1) y un fenotipo alterado de la vasculatura tumoral, mejorando el flujo sanguíneo y la perfusión, y haciendo que el tumor sea más susceptible al tratamiento sistémico (6–9). En el microambiente tumoral, el nivel de infiltración de células inflamatorias aumenta notablemente en respuesta al ejercicio físico.10). El crecimiento del tumor primario se reduce en ratones expuestos a carrera voluntaria (11, 12). Recientemente, un ensayo prospectivo no aleatorizado evaluó el ejercicio físico durante el tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de esófago; Los participantes del grupo de ejercicio tuvieron una regresión tumoral significativamente más pronunciada en el momento de la cirugía que los del grupo de control (13).
La seguridad y viabilidad del ejercicio físico durante la quimioterapia se ha demostrado tanto bajo supervisión como cuando se realiza mediante sesiones de ejercicio personalizadas en el hogar durante la quimioterapia neoadyuvante (13–15). La evidencia de estudios observacionales muestra que el ejercicio después de un diagnóstico de cáncer de mama tiene un efecto protector sobre la recurrencia, así como sobre la mortalidad por todas las causas y específica del cáncer (16). Además, el seguimiento a largo plazo de una intervención de ejercicio aleatorizado que consistía en ejercicios aeróbicos y de resistencia mostró una mayor supervivencia libre de enfermedad y general en pacientes con cáncer de mama (17, 18). En el ensayo aleatorizado OptiTrain, el entrenamiento de resistencia y de intervalos de alta intensidad (HIIT) durante la quimioterapia posoperatoria tuvo efectos positivos sobre la fatiga relacionada con el cáncer, la aptitud cardiorrespiratoria y la fuerza muscular (19), y masa y función muscular (20). Tasas de finalización de la quimioterapia, que están fuertemente asociadas con un mejor pronóstico (21), puede mejorarse mediante un programa de ejercicio combinado de resistencia y entrenamiento aeróbico (22). Por lo tanto, el ejercicio físico puede dar como resultado mejores tasas de pCR después de NACT no solo a través de los efectos antiinflamatorios sistémicos propuestos, sino también a través de mejores tasas de finalización de la quimioterapia administrada en dosis completa debido a los efectos favorables del ejercicio sobre la fatiga, la fuerza muscular y la aptitud cardiorrespiratoria que impulsan mejoras. en la tolerabilidad del tratamiento. Por lo tanto, existe un gran potencial para que el ejercicio físico se presente como una estrategia viable y eficaz para ayudar a los pacientes a tolerar los tratamientos, lo que debe corroborarse en ensayos prospectivos. Sin embargo, nunca se ha probado el efecto del ejercicio físico durante la NACT sobre las tasas de pCR en el cáncer de mama. El ensayo Neo-ACT es un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fase 3 que tiene como objetivo explorar la eficacia del ejercicio físico para mejorar los resultados oncológicos en una escala clínicamente relevante.
Materiales y métodos
Neo-ACT es un ensayo multicéntrico, controlado, aleatorio y prospectivo que prueba una intervención de ejercicio físico en el hogar durante NACT para BC (Figs. 1 y 2). El criterio de valoración principal es la pCR, definida como ypT.0/esnorte0. Los criterios de valoración secundarios son informados por el paciente (calidad de vida relacionada con la salud, actividad física autoinformada), fisiológicos (fuerza muscular, aptitud cardiorrespiratoria, actividad física medida por dispositivo), relacionados con la toxicidad (disfunción cognitiva, tasas de finalización de quimioterapia, admisiones hospitalarias no planificadas). , toxicidad cardíaca, baja laboral) y oncológicos (Carga de Cáncer Residual, respuesta tumoral radiológica objetiva según criterios RECIST, supervivencia libre de recidiva, específica del cáncer y global a los 2, 5 y 10 años). Además, el ensayo explorará los mecanismos antitumorales inducidos por el ejercicio mediante análisis traslacionales generadores de hipótesis.
Población
Los pacientes clínicamente T1-3, N0-2 BC programados para NACT y cirugía con intención curativa que cumplan con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión son elegibles para participar en el ensayo (Higo 2 y Tabla 1). También son elegibles los pacientes con oligometástasis susceptibles de dicho tratamiento ablativo con intención curativa.
El consentimiento informado es obligatorio antes de la aleatorización y lo obtendrá un médico o enfermera con la delegación correspondiente.
En caso de aborto prematuro de NACT, los participantes podrán permanecer en el ensayo. Los participantes que no hayan recibido al menos cuatro ciclos de tratamiento de tres semanas (es decir, doce semanas de tratamiento) de NACT no se incluirán en los análisis por protocolo.
Intervención
Todos los participantes se someten a pruebas estandarizadas de aptitud física y fuerza antes del inicio de NACT y después de NACT pero antes de la cirugía. Los participantes asignados al azar al grupo de ejercicio completaron dos sesiones de ejercicio en el hogar de 60 minutos por semana desde el inicio de NACT hasta la cirugía (aproximadamente cinco meses). El programa incluye entrenamiento de resistencia y de intervalos de alta intensidad (HIIT). Los pacientes reciben ayuda para hacer ejercicio a través de la aplicación móvil de ejercicio individualizado Vitala. En la aplicación se incluyen vídeos de variaciones de los ejercicios de resistencia y HIIT, lo que permite que el programa de ejercicios de cada participante se adapte individualmente en relación con su estado de salud y condición física tanto al principio como durante la prueba. Los participantes también son contactados por su fisioterapeuta/especialista en ejercicio local de forma remota al menos dos veces durante las primeras cuatro semanas. Además, el fisioterapeuta local o el especialista en ejercicio tiene acceso a la interfaz de la aplicación móvil y se comunica con el participante específicamente en caso de que no se haya registrado actividad durante una semana. Las sesiones semanales de apoyo basadas en la web ofrecidas por el comité coordinador del ensayo están abiertas a fisioterapeutas o especialistas en ejercicio locales.
Las sesiones comienzan con un calentamiento de intensidad moderada (12-13 en la escala de índice de esfuerzo percibido (RPE) de Borg) de 3 minutos. Las dos primeras semanas incluyen únicamente ejercicio aeróbico continuo de intensidad moderada (15 min) como introducción gradual al programa de ejercicio. A partir de la semana 3, los participantes pasan al HIIT, que consiste en intervalos de 3 x 3 minutos con 2 minutos de recuperación pasiva entre ellos. Los participantes pueden elegir entre una amplia gama de ejercicios cardiorrespiratorios sugeridos a través de Vitala, por ejemplo, actividades tipo Tabata de alta intensidad o subir escaleras. El fisioterapeuta ayudará a los participantes a aumentar la intensidad de su ejercicio gradualmente durante la intervención con el objetivo de alcanzar 16-18 en la escala de Borg. También se pide a los participantes que completen ejercicios de resistencia progresiva desde la semana 1, que incluyen ~7 ejercicios dirigidos predominantemente a grupos de músculos grandes, por ejemplo, pecho, espalda, piernas, bíceps, tríceps y músculos abdominales. Los participantes pueden elegir qué variación del ejercicio se adapta a sus preferencias y alcanza la intensidad deseada. Las primeras dos semanas, los participantes intentarán completar los ejercicios de resistencia al 60-70% de su repetición máxima (1-RM), progresando al 70-80% de 1-RM durante las semanas restantes.
En total, se anima a los pacientes a acumular al menos 150 minutos de actividad física moderada cada semana, incluidas las sesiones de ejercicio de intervención.
Control
El objetivo del ensayo es comparar los efectos de un programa de ejercicios con la atención de rutina en lugar de probar un tipo específico de ejercicio. Por lo tanto, el grupo de control es un grupo de control de atención de rutina, lo que significa que pueden recibir información general breve, verbal o impresa, sobre los beneficios de la actividad física por parte de los médicos tratantes o las enfermeras especializadas en cáncer de mama. Se desaconseja la participación en grupos de formación voluntaria organizados por el hospital tratante para no crear efectos cruzados entre los grupos. Para medir la actividad física real en ambos grupos, todos los participantes usarán un rastreador de actividad Fitbit para que cualquier contaminación en el grupo de control pueda tenerse en cuenta en el análisis.
Resultados
El criterio de valoración principal pCR se mide mediante evaluación histopatológica según la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (ypT0/is ypN0) después de cirugía de mama y axilar. En el Hospital Universitario Karolinska de Estocolmo se realiza una revisión central de los portaobjetos histopatológicos de tumores realizada por un patólogo de mama experimentado y cegado para el brazo de estudio asignado para todos los casos incluidos.
El…
