Resumen
El trasplante de células madre hematopoyéticas es un tratamiento común que salva vidas en casos de neoplasias hematológicas, aunque puede provocar deterioro funcional a largo plazo, fatiga, atrofia muscular y disminución de la calidad de vida. Aunque el ejercicio tradicional ha ayudado a reducir estos efectos, no se recomienda de manera consistente y no se mantiene con frecuencia, y la mayoría de los pacientes permanecen sedentarios durante y después del tratamiento. Existe la necesidad de estrategias de rehabilitación alternativas, como la estimulación eléctrica neuromuscular, que pueden ser más adecuadas para las capacidades de los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas. Los pacientes que reciben TPH autólogo están siendo incluidos en un ensayo controlado aleatorio con un diseño 1:1 (estimulación eléctrica neuromuscular:simulación) estratificado por diagnóstico y sexo. La función física, la composición corporal, la calidad de vida y la fatiga se evalúan antes del trasplante de células madre hematopoyéticas (antes de iniciar el tratamiento preparatorio) y 24 ± 5 días después del trasplante de células madre hematopoyéticas (Seguimiento 1); También se evalúan la función física y la calidad de vida 6 meses después del trasplante de células madre hematopoyéticas (seguimiento 2). El resultado primario es la diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio de la prueba de caminata de 6 minutos (seguimiento 1, antes del trasplante; objetivo final de inscripción N = 23/grupo). Planteamos la hipótesis de que 1) la estimulación eléctrica neuromuscular atenuará los efectos adversos inducidos por el trasplante de células madre hematopoyéticas en la función física, la masa muscular, la calidad de vida y la fatiga en comparación con el tratamiento simulado en el seguimiento 1, y 2) la función física antes del trasplante predecirá significativamente la fatiga y la calidad de vida en el seguimiento 2. También describiremos la viabilidad y aceptabilidad de la estimulación eléctrica neuromuscular durante el trasplante de células madre hematopoyéticas. Esta propuesta mejorará la atención rehabilitadora del paciente y la calidad de vida al determinar la eficacia y la viabilidad de una estrategia terapéutica actualmente infrautilizada destinada a mantener la función diaria y reducir el impacto de un tratamiento contra el cáncer potente y ampliamente utilizado. Este ensayo está registrado en clinicaltrials.gov (NCT04364256).
Introducción
Anualmente se realizan en todo el mundo más de 60.000 trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCH) para neoplasias hematológicas (1). Este proceso complejo implica altas dosis de tratamiento anticanceroso sistémico y puede provocar desacondicionamiento a corto y largo plazo, fatiga, sarcopenia y mala calidad de vida general (CV) (2). La mitigación eficaz de estos problemas sigue siendo un área importante de necesidad insatisfecha en la atención de TPH. La masa muscular baja (sarcopenia) está presente en hasta la mitad de los pacientes antes del TPH, y aquellos con sarcopenia muestran peor fuerza de prensión manual (HGS), fuerza del cuádriceps, distancia en la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) y función física y vitalidad informadas por el paciente (3). El deterioro funcional y la sarcopenia son especialmente problemáticos porque la quimioterapia de dosis alta antes del TPH a menudo se asocia con un estado nutricional deteriorado, una calidad de vida reducida y atrofia por desuso (pérdida de masa muscular relacionada con la inactividad) durante o después del TPH (4,5). La sarcopenia, el deterioro funcional y la reducción de la fuerza de la parte inferior del cuerpo antes del TPH también se han correlacionado de forma independiente con una hospitalización prolongada relacionada con el TPH y/o una peor supervivencia general y libre de enfermedad (6–9).
Un metanálisis reciente de ensayos controlados aleatorios informó un beneficio significativo del ejercicio de resistencia/aeróbico tradicional sobre la fuerza muscular y la fatiga informada por el paciente y la calidad de vida cuando se inició antes del TPH (10). Aunque la mayoría de los pacientes permanecen sedentarios durante y después del proceso de TPH (4,5) lo que se atribuye en gran medida a prácticas inconsistentes de recomendación de ejercicio y a la falta de adherencia al ejercicio recomendado (11). Por ejemplo, en una cohorte de 201 pacientes con TPH, solo el 2 % fueron derivados a fisioterapia durante la recuperación hospitalaria posterior al TPH (12). Además, la implementación de ejercicios supervisados, como el ejercicio de resistencia tradicional, puede ser especialmente problemática para los pacientes con TPH que están inmunodeprimidos y experimentan altos niveles de fatiga. Como resultado, existe la necesidad de investigar estrategias de rehabilitación alternativas destinadas a mantener la función física que puedan ser más adecuadas a las necesidades y capacidades de los receptores de TPH durante el período peritrasplante.
La estimulación eléctrica neuromuscular (NMES) es una modalidad terapéutica aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para muchas indicaciones, incluida la prevención/atenuación de la atrofia por desuso. Induce una contracción involuntaria a través de electrodos cutáneos colocados sobre el músculo o músculos objetivo y ha beneficiado la función física en poblaciones de pacientes con discapacidades funcionales similares a las de los receptores de TPH (13,14). La potencia para subir escaleras y el tiempo necesario para levantarse cinco veces la espalda mejoraron en pacientes de edad avanzada cuando se inició la EENM del cuádriceps inmediatamente después del reemplazo de cadera en comparación con la atención habitual (15). En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la insuficiencia cardíaca congestiva, la NMES del tren inferior mejoró la prueba de 6 minutos de entrenamiento, la fuerza del cuádriceps, la masa del cuádriceps y/o la capacidad aeróbica en comparación con el tratamiento simulado (16–20); la fatiga informada por los pacientes también mejoró en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en comparación con el tratamiento simulado (20,21). Los pacientes sometidos a TPH a menudo experimentan una atrofia muscular rápida asociada al desuso y un deterioro funcional y una disfunción cardiopulmonar moderada similares a los de estas cohortes de pacientes y, por lo tanto, pueden experimentar un beneficio similar de la EENM.
En el contexto del cáncer, la NMES solo se ha probado en muestras pequeñas con resultados mixtos. Un estudio piloto que probó la NMES del cuádriceps en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que no se sometieron a un tratamiento contra el cáncer informó una tendencia a una mejoría de la fuerza del cuádriceps en comparación con la atención habitual (22). En un pequeño estudio de seguimiento, la EENM del cuádriceps en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas sometidos a quimioterapia no indujo diferencias grupales en cuanto al cambio en la fuerza o la masa del cuádriceps (23). Sin embargo, la fatiga informada por los pacientes medida mediante el Inventario de Fatiga Multidimensional (MFI)-20, mejoró con respecto a la NMES en esa cohorte (23). En otro estudio que incluyó a pacientes con tumores sólidos avanzados sometidos a terapia contra el cáncer, la NMES de cuerpo entero mejoró la 6MWT en mayor medida que la atención habitual, lo que solo fue clínicamente significativo para el grupo NMES (24). También hubo una tendencia a una mejoría de la fatiga con NMES medida mediante la Evaluación Funcional de la Fatiga por Terapia de Enfermedades Crónicas (FACIT-F) (24).
El uso de NMES para combatir el deterioro funcional, la atrofia por desuso y el empeoramiento de la fatiga puede ser particularmente útil durante el TPH, donde estos síntomas son características de la enfermedad, su tratamiento inicial y el proceso del TPH. Se realizó un estudio de viabilidad de un solo brazo de NMES de cuádriceps y bíceps en pacientes con cáncer hematológico sometidos a quimioterapia intensiva con o sin TPH (25). Los cambios en la prueba 6MWT (-24 m) y la fatiga MFI-20 (-1 punto) no fueron clínicamente significativos (26,27), lo que indica un posible efecto de mantenimiento, y la NMES fue bien tolerada sin eventos hemorrágicos importantes, arritmia cardíaca o rabdomiólisis medida por la creatina quinasa (CK) con ~65–70% de los pacientes logrando el estándar de adherencia (66% del tiempo de entrenamiento previsto) (25). Si bien la NMES puede ser segura y bien tolerada durante el TPH, su potencial para beneficiar la función física y la fatiga durante el TPH aún debe probarse en un entorno controlado aleatorio. También se desconoce si estimular múltiples grupos musculares de la parte inferior del cuerpo y reducir la prescripción a tres días por semana para permitir la recuperación muscular entre sesiones induciría un impacto clínicamente significativo en la función física durante el TPH.
Los objetivos generales de este estudio aleatorizado y controlado con placebo son evaluar 1) la eficacia de la NMES frente a la simulación en el deterioro funcional, la atrofia muscular y el empeoramiento de la fatiga y la calidad de vida informadas por el paciente inducidos por el TPH, 2) la asociación entre la función física previa al TPH y la recuperación prolongada de la fatiga y la calidad de vida informadas por el paciente, y 3) la viabilidad y aceptabilidad de la NMES durante el período peritrasplante. Planteamos la hipótesis de que 1) la NMES atenuará el impacto negativo agudo inducido por el TPH en la función física, la composición corporal, la calidad de vida y la fatiga en comparación con la simulación, 2) la función física previa al TPH será un predictor significativo de la recuperación a los 6 meses de la función física y los resultados informados por el paciente (PRO), y 3) la administración de NMES será factible y bien aceptada en el contexto del TPH agudo.
Materiales y métodos
Participantes y diseño del estudio
Este protocolo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB; número de proyecto 01879, v3 9/14/23 a la fecha de esta presentación) del VA Puget Sound Health Care System (VAPSHCS) y el Comité de Investigación y Desarrollo y se llevó a cabo de conformidad con las Declaraciones de Helsinki y sus enmiendas y la Guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización para Buenas Prácticas Clínicas. Está registrado en clinicaltrials.gov (NCT04364256). Las modificaciones del protocolo que puedan afectar la realización del estudio, el posible beneficio o la seguridad del participante, incluido el cambio de los objetivos del estudio, el diseño, la población, el tamaño de la muestra, los procedimientos o los aspectos administrativos significativos, requerirán una enmienda formal del protocolo. Dicha enmienda será acordada por los coinvestigadores del proyecto y el Comité de Monitoreo de Datos (DMC) y aprobada por la Junta de Revisión Institucional antes de la implementación y notificada al patrocinador del estudio. Las correcciones administrativas menores y/o aclaraciones con poco efecto en la realización del estudio serán acordadas por los coinvestigadores del proyecto y se documentarán en un memorando. El Comité de Ética/IRB puede ser notificado de cambios administrativos a discreción de los co-investigadores del proyecto.
El reclutamiento de sujetos de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea (MTU) en el VAPSHCS en Seattle, WA, se inició el 1 de julio de 2020 y se prevé que continúe hasta el 31 de diciembre de 2024. Cuando se evalúa a un paciente para su inscripción en la MTU, el personal clínico de la MTU le presentará el estudio al paciente y le preguntará si está interesado en obtener más información. Si está de acuerdo, se le informará al personal de investigación que el paciente está dispuesto a ser abordado en una visita clínica y procederá con los procedimientos éticos para obtener el consentimiento informado (Apéndice I). Como se describe en Figura 1las mediciones de la función física, la composición corporal y la calidad de vida se evalúan primero antes del TPH (después de la inscripción en la unidad de terapia multipropósito VAPSHCS y antes del inicio de la quimioterapia preparatoria) con una batería de medidas fisiológicas, de biomarcadores, de PRO y clínicas. Estas medidas se repiten en el seguimiento del resultado primario a los 24 ± 5 días después del TPH (FU1). La función física, el PRO (incluida la calidad de vida y la fatiga) y los resultados clínicos (recurrencia, hospitalizaciones, etc.) también se evalúan 6 meses después del TPH (FU2).
a Temporalmente no evaluado debido a precauciones por COVID-19; b medido como un parámetro de fatiga fisiológica; do Hoja de trabajo de aceptabilidad y viabilidad. FU, seguimiento; 1/20primaria/secundaria; 6MWT, prueba de caminata de 6 minutos; SCP, potencia para subir escaleras; 1-RM, 1 repetición máxima; VO2capacidad aeróbica; HGS, fuerza de agarre manual; SPPB, batería corta de funciones físicas; STS, sentarse y levantarse 5 veces; MVIC, contracción isométrica voluntaria máxima; LBM, masa corporal magra; AST, aspartato transaminasa; ALT, alanina transaminasa; CK, creatina quinasa; NMES, estimulación eléctrica neuromuscular; EA, evento(s) adverso(s); ASAS, Escala de evaluación de síntomas de Anderson; FACIT-F, Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas: fatiga; MJM, Medición muscular y articular; SF-36, Encuesta de salud de formato corto 36; MFI-20, Inventario de fatiga multidimensional.
Los criterios de elegibilidad incluyen tener más de 18 años, capacidad cognitiva y lingüística adecuada para dar el consentimiento y estar inscrito en la unidad de tratamiento multidisciplinario VAPSHCS para el tratamiento estándar planificado de trasplante de células madre autólogas. Se excluye a los participantes por antecedentes de trasplante de células madre, trombosis venosa profunda activa o tromboflebitis, trastornos hemorrágicos no tratados, enfermedad hepática probable o definitiva…
