Resumen
Fondo
Los cambios en los niveles regionales del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) pueden indicar la posibilidad de respuestas favorables al tratamiento del accidente cerebrovascular que afecta a la extremidad superior. Al alterar selectivamente los niveles de GABA durante el entrenamiento, podemos inducir una potenciación a largo plazo y ajustar el equilibrio excitatorio/inhibitorio (equilibrio E/I). Sin embargo, el impacto de esta alteración puede verse limitado por el daño neuronal o el envejecimiento. Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico aumenta los niveles de GABA en la corteza sensoriomotora y mejora el aprendizaje motor al ampliar el rango dinámico del equilibrio E/I. El proyecto transversal Efectos del ejercicio agudo en las medidas de espectroscopia de resonancia magnética funcional de GABA en el envejecimiento y el accidente cerebrovascular crónico (EASE), está diseñado para evaluar la relevancia funcional de los cambios en la concentración de GABA dentro de la corteza sensoriomotora antes y después de una sesión de ejercicio aeróbico agudo.
Métodos/diseño
En el estudio EASE participarán 30 personas adultas jóvenes sanas (18-35 años; n = 10), adultas mayores (60+ años; n = 10) y personas con accidente cerebrovascular crónico (n = 10) que afecte la función distal de las extremidades superiores. Utilizaremos la espectroscopia de resonancia magnética en reposo para medir los niveles de GABA de todos los participantes en reposo antes y después del ejercicio aeróbico. Además, emplearemos la espectroscopia de resonancia magnética funcional utilizando tareas de adquisición y recuperación de habilidades motoras en adultos sanos. Planteamos la hipótesis de que el ejercicio aeróbico agudo aumentará la concentración de GABA sensoriomotora en reposo y que unos niveles más altos de GABA en reposo predecirán un mejor rendimiento en el aprendizaje motor en las medidas tomadas tanto dentro como fuera del imán. También planteamos la hipótesis de que un mayor rango dinámico de GABA durante la espectroscopia basada en tareas en adultos sanos predecirá una mejor adquisición y recuperación de habilidades motoras.
Discusión
El proyecto EASE evaluará el efecto del ejercicio agudo sobre los niveles de GABA como biomarcador del aprendizaje de las habilidades motoras de las extremidades superiores en dos poblaciones (adultos mayores y personas con accidente cerebrovascular crónico). Prevemos que el ejercicio agudo, los niveles más elevados de GABA sensoriomotor y un rango dinámico más amplio estarán relacionados con una mejor adquisición de las habilidades motoras.
Introducción
Fondo
Cada año en los Estados Unidos, aproximadamente 795.000 personas sufren un accidente cerebrovascular; de esa cifra, 610.000 casos son accidentes cerebrovasculares que se producen por primera vez (1). Aunque más personas sobreviven a los accidentes cerebrovasculares que antes debido a los avances en los entornos de atención aguda, la recuperación de la función sigue siendo un desafío y hasta el 30% de los sobrevivientes de un accidente cerebrovascular experimentan una discapacidad grave, mientras que otro 40% experimenta discapacidades funcionales que requieren asistencia con las actividades de la vida diaria (2, 3). La rehabilitación de los accidentes cerebrovasculares está avanzando hacia terapias de rehabilitación personalizadas que utilizan biomarcadores de diagnóstico para personalizar las decisiones de tratamiento. Las terapias de rehabilitación motora tradicionales que requieren movimientos repetitivos requieren mucho tiempo y han producido variaciones en los resultados funcionales (4–6). Sin embargo, los enfoques más recientes deberían abordar la variabilidad individual para promover la recuperación de la función y mejorar la calidad de vida (7–9). La incorporación de terapias adyuvantes, como el ejercicio aeróbico, produce beneficios significativos en los resultados motores después de un accidente cerebrovascular (10); sin embargo, pocos estudios han identificado los mecanismos por los cuales el ejercicio puede beneficiar la adquisición de habilidades motoras (11, 12). Este estudio tiene como objetivo evaluar los cambios en la concentración de neurotransmisores, específicamente el ácido gamma-aminobutírico (GABA), como un mecanismo potencial que contribuye a la forma en que el ejercicio mejora la adquisición de habilidades motoras en adultos jóvenes y mayores neurológicamente intactos y en personas con accidente cerebrovascular crónico.
GABA: un objetivo para promover la plasticidad neuronal en la recuperación del ictus con ejercicio
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y se lo ha relacionado tanto con la potenciación a largo plazo como con la depresión a largo plazo (13, 14), que en efecto desempeña un papel importante en la plasticidad inhibitoria (15). Los estudios en modelos de roedores han demostrado que el GABA aumenta en las regiones que rodean el lugar del daño después de un accidente cerebrovascular (16–18), probablemente previniendo el estrés hipóxico y la excitotoxicidad (16–18). Un estudio reciente mostró que el GABA se reduce en todo el cerebro después de un accidente cerebrovascular agudo y se correlacionó con las puntuaciones de Fugl-Meyer en las extremidades superiores (18) (NO_PRINTED_FORM). En el único estudio de tratamiento que investigó el GABA como correlato neuronal, Blicher et al. también demostraron que el GABA se reduce después de un accidente cerebrovascular y que los cambios en la concentración de GABA inducidos por la terapia de movimiento con restricción se correlacionaban con mejoras en el sistema motor (19). De hecho, los efectos del accidente cerebrovascular sobre el GABA probablemente afecten la eficacia de la rehabilitación porque el GABA está involucrado en el aprendizaje (20–24), memoria (15) y la plasticidad cerebral (15), todos ellos factores críticos para el éxito de la rehabilitación después de un accidente cerebrovascular (25, 26). Los cambios en la concentración de GABA debido al ejercicio agudo pueden potenciar el aprendizaje motor, pero no conocemos ningún estudio que investigue este mecanismo.
Envejecimiento, ejercicio y neurometabolitos
La edad predice fuertemente la respuesta a la terapia después de un accidente cerebrovascular, y los sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares de mayor edad tienden a mejorar menos después de la terapia que los individuos más jóvenes (27, 28). La disminución de la respuesta a la rehabilitación motora en los adultos mayores se atribuye a las disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la tasa de adquisición de habilidades motoras (29–32). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el ejercicio aeróbico agudo puede mejorar la tasa de aprendizaje de habilidades motoras tanto en adultos jóvenes como mayores (33–36). Si bien los mecanismos neuronales asociados con los beneficios del ejercicio agudo para el aprendizaje motor no son bien conocidos, los avances recientes en espectroscopia de resonancia magnética (MRS) han demostrado que las disminuciones relacionadas con el envejecimiento en la concentración de GABA en la corteza sensoriomotora pueden afectar la excitabilidad cortical (37–39), que está vinculado al aprendizaje motor (40). Además, los estudios han demostrado que las personas con niveles más altos de GABA en reposo pueden demostrar un mejor aprendizaje motor durante una tarea de secuencia de dedos, y el grado de respuesta de GABA durante una tarea motora predijo mejor el rendimiento en adultos mayores que en adultos más jóvenes (22). Por lo tanto, las medidas individualizadas de la concentración de GABA pueden predecir un mejor aprendizaje en los supervivientes de un accidente cerebrovascular (19). Sin embargo, los efectos del ejercicio agudo sobre el aprendizaje motor en relación con la concentración de GABA en reposo no se han explorado en profundidad. La evaluación de los niveles de GABA antes y después del ejercicio agudo en adultos mayores brinda una oportunidad de evaluar los posibles cambios metabólicos debido al envejecimiento que pueden estar relacionados con el rendimiento funcional en personas con accidente cerebrovascular.
Estudio actual
En el contexto de los cambios en el sistema GABA relacionados con los accidentes cerebrovasculares y el envejecimiento, postulamos un modelo según el cual el aprendizaje exitoso depende tanto de 1) la concentración en reposo de GABA (2, 22) la flexibilidad funcional (o cambio en la concentración focal) de GABA durante la tarea (41–46). La alteración funcional de los niveles de GABA puede influir fuertemente en cómo los cambios en la excitabilidad cortical permiten la potenciación a largo plazo (PLP). Identificar cómo cambia la concentración de GABA durante el aprendizaje motor podría permitir la focalización de este neurotransmisor (a través de la participación en ejercicio aeróbico) para facilitar la adquisición de habilidades. Medir el GABA en reposo ayudará a identificar perturbaciones relacionadas con el accidente cerebrovascular del sistema GABA cortical en reposo, mientras que medir los cambios de GABA durante conductas específicas de la tarea ayudará a identificar la flexibilidad del sistema GABA para adquirir una habilidad. Con la información combinada del tono cortical de GABA en reposo y la flexibilidad del sistema GABA local, puede ser posible una mayor identificación de qué regiones del cerebro deben ser focalizadas durante la rehabilitación para facilitar diferentes modalidades de aprendizaje, incluyendo la adquisición de habilidades motoras, del lenguaje y visoespaciales.
En el presente estudio, utilizaremos la EMR para medir los niveles de GABA en adultos neurotípicos jóvenes y mayores y en personas con accidente cerebrovascular crónico antes y después de una sesión de ejercicio aeróbico agudo. Los adultos neurotípicos también participarán en una tarea de adquisición y recuperación de habilidades motoras para medir el rango dinámico de GABA. Prevemos que la participación en el ejercicio agudo aumentará los niveles de GABA para proporcionar un rango dinámico más alto para el aprendizaje motor.
Objetivos e hipótesis
Objetivo específico 1: Comparar los cambios pre y post ejercicio agudo en los niveles de reposo de GABA sensoriomotor entre adultos jóvenes y mayores utilizando MRS. Hipótesis: Los adultos más jóvenes mostrarán un mayor aumento de GABA en las áreas sensoriomotoras, lo que posiblemente indique una capacidad limitada para el cambio de GABA dentro de la sesión debido al proceso de envejecimiento. Un mayor cambio en la concentración de GABA se correlacionará con una mejora en el aprendizaje motor.
Objetivo específico 2: Comparar los cambios pre y post ejercicio agudo en los niveles de GABA sensoriomotor durante el aprendizaje motor entre adultos mayores y jóvenes utilizando fMRS. Hipótesis: Inmediatamente después de episodios agudos de ejercicio aeróbico, los adultos mayores tendrán niveles más altos de GABA en las regiones del SM, lo que se correlacionará positivamente con el aprendizaje motor. Los adultos más jóvenes tendrán una capacidad moduladora de GABA basal más alta en comparación con los adultos mayores.
Objetivo específico 3: Comparar los cambios en los niveles de GABA sensoriomotor en reposo antes y después del ejercicio agudo en pacientes con accidente cerebrovascular crónico. Hipótesis: Después del ejercicio agudo, el GABA aumentará en las regiones sensoriomotoras en comparación con la adquisición inicial.
Métodos
Diseño y entorno del estudio
En este estudio preliminar, para verificar los informes de aumentos en el GABA en reposo en respuesta a una sola sesión de ejercicio (37, 47), realizaremos evaluaciones en una cohorte de 10 adultos jóvenes sanos. Para ampliar la comprensión de los cambios neuroquímicos inducidos por el ejercicio en un modelo de envejecimiento, evaluaremos una cohorte de 10 adultos mayores sanos. Finalmente, para probar la viabilidad de detectar cambios neuroquímicos agudos inducidos por el ejercicio en el accidente cerebrovascular, evaluaremos a diez pacientes con discapacidad crónica de las extremidades superiores después del accidente cerebrovascular. La recopilación de datos incluirá dos sesiones para las cohortes de adultos jóvenes/mayores sanos y tres sesiones para el grupo de accidentes cerebrovasculares.
El diseño actual del estudio prueba el cambio en los niveles de GABA en reposo y durante la adquisición de habilidades motoras utilizando espectroscopia de resonancia magnética antes y después de una única sesión de entrenamiento en intervalos de alta intensidad. El estudio se llevará a cabo en el Atlanta VA Medical Center (Decatur, GA, EE. UU.) y en el Center for Systems Imaging Core de la Universidad Emory (Atlanta, GA, EE. UU.). Todos los participantes proporcionarán su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki y el Informe Belmont. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Emory (Identificador: STUDY00001334) y el Comité de Investigación del Atlanta VA Medical Center (Identificador: 1592168–1). Los participantes participarán en dos sesiones en el escáner de resonancia magnética inmediatamente antes y después de una sesión de ejercicio aeróbico de entrenamiento en intervalos de alta intensidad de 20 minutos de duración y ajustada a la capacidad aeróbica de un individuo. El ejercicio de intensidad moderada a alta es seguro para los sobrevivientes de un accidente cerebrovascular y es una recomendación de la Asociación Estadounidense del Corazón (American Heart Association).48).
Participantes
Los participantes serán reclutados entre la población local mediante anuncios en periódicos locales, sitios web y otros medios de comunicación locales. Según sea necesario, también se contactará a los participantes con accidente cerebrovascular crónico a través de los registros de investigación existentes. Antes de la inscripción, se seleccionará a las personas interesadas en el estudio de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión detallados en Tabla 1.
Los participantes serán reclutados entre la población local mediante anuncios en periódicos locales, sitios web y otros medios de comunicación locales. Los adultos serán sedentarios según la autodeclaración de realizar un máximo de 120 minutos de ejercicio por semana. También se contactará a los participantes con accidente cerebrovascular crónico a través de los registros de investigación existentes, según sea necesario. Antes de la inscripción en el estudio, las personas interesadas en el estudio serán…
