Resumen
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas, lo que resulta en una deficiencia de dopamina en el cuerpo estriatal. La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo están asociados con la patogénesis de la EP. Se ha demostrado que la actividad física (AF) mejora los deterioros neurológicos e impide la pérdida neuronal relacionada con la edad. Además, los fibroblastos de la piel se han identificado como indicadores sustitutos de procesos patógenos que se correlacionan con medidas clínicas. El estudio PARKEX tiene como objetivo comparar los efectos de dos programas diferentes de AF, analizando el impacto sobre la función mitocondrial en los fibroblastos de la piel de los pacientes como biomarcadores del estado de la enfermedad y la mejora metabólica. Los pacientes con EP en etapa temprana (n = 24, estadios I a III de H&Y) serán asignados al azar a tres grupos de la misma edad y sexo. El grupo 1 (n = 8) se someterá a un entrenamiento físico básico (BPT) que enfatizará la fuerza y la resistencia. El grupo 2 (n = 8) se someterá a BPT combinado con ejercicios funcionales (BPTFE), dirigidos a las vías sensoriomotoras más afectadas en la EP (propriocepción-equilibrio-coordinación) junto con entrenamiento cognitivo y motor (entrenamiento de doble tarea). El grupo 3 (n = 8) servirá como control (grupo sedentario; Sed). Los participantes realizarán tres sesiones por semana durante 12 semanas. Se realizarán evaluaciones de la función motora, la calidad de vida, la calidad del sueño, los aspectos cognitivos y el humor antes y después de la intervención. Los fibroblastos de la piel del paciente se recolectarán antes y después de la intervención y se caracterizarán en términos de remodelación metabólica y bioenergética mitocondrial. Se ha otorgado aprobación ética para comenzar este estudio. Este ensayo está registrado en Clinicaltrials.gov (NCT05963425).
Registro de prueba. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT05963425.
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno caracterizado por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas que resulta en una deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado en los ganglios basales (1). Los pacientes con EP experimentan síntomas tanto motores como no motores, incluyendo ansiedad, depresión, sueño y alteraciones gastrointestinales, entre otros. Los síntomas motores suelen manifestarse de forma gradual, inicialmente asimétrica y posteriormente bilateral. Los síntomas motores primarios más comunes incluyen acinesia (falta de movimiento voluntario espontáneo), bradicinesia (lentitud de movimiento), temblor en reposo (manos, brazos, piernas, mandíbula y cara), rigidez (brazos, piernas y tronco) e inestabilidad postural. Además, las personas con EP pueden experimentar dificultades con el equilibrio y la coordinación (2). Aunque el mecanismo exacto detrás de la neurodegeneración de las células dopaminérgicas sigue siendo incierto, el conocimiento actual sugiere una interacción entre factores genéticos y ambientales como contribuyentes.3,4).
La actividad física (AF) tiene un papel muy importante y ejerce un impacto significativo en los pacientes con EP. Numerosas evidencias apuntan al poder remodelador y neuroplástico de la AP, incluido el papel de la actividad secretora muscular en las enfermedades neurodegenerativas.5). Además, la PA puede ser responsable tanto de enfermedades sistémicas (5,6) y neuronal (7,8) plasticidad, definiendo el concepto de plasticidad dual sistémica neural (PNDE) (9). En el diseño de este protocolo, pretendemos determinar el efecto del ejercicio a nivel celular y molecular y teniendo como epicentro la función mitocondrial relacionada con cambios en la expresión génica y la funcionalidad de las mitocondrias (10,11). Durante la AF, se liberan al torrente sanguíneo una serie de mioquinas y metabolitos, muchos de los cuales pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y ejercer efectos sobre el sistema nervioso central; en este caso, los efectos del ejercicio a nivel sistémico comienzan como plasticidad secundaria, que siguen diferentes vías de señalización y al pasar la BBB tiene el potencial de convertirse en plasticidad primaria (9).
Las investigaciones han demostrado que la AF no sólo previene el deterioro cognitivo y el riesgo de demencia en adultos mayores (12) y otras enfermedades neurodegenerativas (13,14) pero también mitiga los déficits motores, aumenta la formación de nuevas neuronas, mejora los deterioros neurológicos y ayuda a contrarrestar la pérdida neuronal relacionada con la edad (15). Además, estudios recientes han indicado que los programas intensivos y cognitivamente exigentes son capaces de inducir cambios cerebrales plásticos en individuos con EP (16). La PA juega un papel crucial en la modulación de la actividad cortical entre pacientes con EP (17). Se ha descrito que la activación de áreas corticales durante la AF puede atribuirse al aumento del flujo sanguíneo intracerebral inducido por el ejercicio. Un estudio evaluó los síntomas motores de la EP utilizando la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson III (UPDRS-III) y comparó tres grupos de pacientes. Dos grupos participaron en diferentes programas de AF, mientras que el tercer grupo se sometió a fisioterapia. Sorprendentemente, ambos grupos de AF mostraron una mejora significativa del 27,5% en los síntomas motores evaluados por UPDRS-III antes y después de la intervención, mientras que el grupo de fisioterapia mostró una mejora modesta del 2,9%. En particular, los tres grupos demostraron una capacidad funcional mejorada al final de la intervención (18). Estos hallazgos subrayan los beneficios sustanciales de la AF para mejorar los síntomas motores y mejorar los resultados funcionales en personas con EP. Por otro lado, la relación de la AF con beneficios neurológicos específicos (19), destaca que la AP activa una serie de procesos responsables de mantener y proteger las células nerviosas, fenómeno a menudo denominado sistemas de neuroprotección fisiológica. La AP favorece la producción de mecanismos de compensación a través de una reorganización de los circuitos neuronales dañados (20).
En sujetos sanos, los efectos beneficiosos inducidos por la AP están mediados por una mejor función mitocondrial y mitofagia.21). Esto es relevante, ya que la disfunción mitocondrial es un fenómeno clave asociado con la EP temprana, que ocurre antes de la aparición de los síntomas motores.22). Se ha demostrado que la PA mejora la respiración mitocondrial, afectando así la producción de trifosfato de adenosina (ATP) y la función mitocondrial general. De hecho, tanto el ejercicio agudo como el ejercicio de resistencia aumentan la respiración y el índice de control respiratorio (23,24).
Además, los fibroblastos de piel de pacientes con EP se han convertido en un recurso valioso para estudiar este trastorno neurodegenerativo e identificar posibles biomarcadores.25). Dado que la adquisición de muestras de cerebro humano sólo es factible autopsiavarios investigadores han recurrido a muestras periféricas de fácil acceso, como los fibroblastos de piel. Estos estudios enfatizan que los fibroblastos, que se originan en el mismo linaje genético que las neuronas (26), pueden servir como indicadores confiables del daño celular acumulativo relacionado con la edad y los hábitos específicos del paciente (27). La relevancia de los fibroblastos de la piel como modelo sustituto en esta investigación radica en su capacidad para reflejar deficiencias celulares específicas comúnmente observadas en las neuronas nigrales. Estos déficits sirven como indicadores del proceso neurodegenerativo de la EP y pueden detectarse en fibroblastos de pacientes con EP (27). De ahí la importancia de los fibroblastos como modelo sustituto de procesos fisiopatológicos, ya que permitiría correlacionar la función mitocondrial con medidas clínicas, como la función motora, mediante la escala MDS-UPDRS III (28). Nuestros estudios recientes que examinan los fibroblastos de la piel de pacientes con EP han revelado anomalías metabólicas y mitocondriales (23), estableciendo un vínculo claro entre la disfunción mitocondrial en muestras de fibroblastos de piel de pacientes con EP y la patogénesis de la EP. Estas investigaciones demostraron una disminución de la tasa de consumo de oxígeno (OCR), fuga de protones, respiración máxima, capacidad de reemplazo respiratorio y niveles de ATP vinculados a OCR en fibroblastos de la piel de pacientes con EP, lo que proporciona evidencia clara de una función mitocondrial comprometida.
El objetivo de este estudio clínico es explorar el impacto de la AP en la remodelación metabólica, utilizando un modelo menos invasivo para investigar la EP y sus mecanismos patogénicos. Específicamente, el estudio tiene como objetivo examinar los fibroblastos derivados de pacientes con EP, que sirven como un modelo accesible e informativo para obtener información sobre los déficits subyacentes que afectan a las neuronas. Al investigar los mecanismos beneficiosos asociados con la AP y estudiar las alteraciones fisiopatológicas dentro de los fibroblastos, esta investigación tiene el potencial de profundizar nuestra comprensión de la EP y facilitar el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico e intervenciones terapéuticas revolucionarias aplicables a la práctica clínica.
Métodos y análisis.
Diseño del estudio
El ensayo PARKEX es un ensayo clínico aleatorizado con un diseño abierto (registrado en Clinicaltrials.gov; NCT05963425). Se trata de un estudio no intervencionista farmacológicamente, con un total de veinticuatro pacientes. Las visitas de detección y evaluación se realizan tanto en neurología como en laboratorios de AP.
En las figuras se puede encontrar un cronograma de SPIRIT y una descripción general del diseño del estudio. 1 y 2.
Este protocolo se ha desarrollado siguiendo los elementos del protocolo estándar: lista de verificación de recomendaciones para ensayos intervencionistas (SPIRIT) (consulte T1 Higo) (29).
Reclutamiento de sujetos
Los participantes del estudio serán reclutados por el Grup de Malalties Neurodegeneratives del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, España. Para garantizar el tamaño de muestra mínimo requerido de 24 pacientes, como se estipula en el proyecto, los investigadores del VHIR aprovecharán sus conexiones con la Asociación Catalana de Parkinson y otras Unidades de Trastornos del Movimiento en destacados hospitales de todo el estado. Los participantes que cumplan con los criterios de inclusión y firmen el consentimiento informado serán reclutados y aleatorizados.
Cálculo del tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra para este estudio se determinó mediante el programa GRANMO con el modelo de proporciones observadas respecto de una referencia. Para el cálculo se ha tenido en cuenta que la “respiración máxima” es el indicador clave para determinar los efectos de la AP sobre la función mitocondrial, debido a que toda la cadena respiratoria está forzada al máximo. El cálculo se ha realizado aceptando una α riesgo de 0,05 y un riesgo beta de menos de 0,2 en un contraste bilateral. Según datos preliminares, existe una diferencia de «respiración máxima» igual o superior a 0,263 unidades (23). Se supone que la proporción en el grupo de referencia es de 0,019 en personas mayores de 50 años (30). Al ser un estudio intervencionista, se ha previsto que el porcentaje de reemplazos necesarios sea del 20%.
Criterios de elegibilidad
Para ser incluidos en este estudio, los sujetos deben cumplir criterios específicos. Estos criterios incluyen tener un diagnóstico médico de EP idiopática, estar dentro de las etapas I-III en la escala H&Y en la fase «on» y demostrar un buen estado cognitivo con una puntuación de 26 o más en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA). Los participantes deben tener entre 50 y 70 años y ser capaces de caminar de forma independiente durante al menos seis minutos. Además, es importante que los sujetos no hayan realizado ningún cambio en su régimen de medicación en el último mes. Los Cuestionarios Internacionales de Actividad Física (IPAQ) se utilizarán para normalizar los grupos en función de los niveles basales de AF (31). Una vez seleccionados los sujetos, recibirán una explicación detallada de los procedimientos de la investigación, y los sujetos expresarán voluntariamente su consentimiento para participar en este estudio, firmando el consentimiento informado.
Ciertos criterios conducirán a la exclusión de sujetos de la participación en este estudio. Estos criterios engloban la presencia de cualquier patología distinta a la EP idiopática, deterioro cognitivo…
