Resumen
Introducción
La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) es la enfermedad del músculo esquelético adquirida con mayor frecuencia en los adultos mayores y que implica tanto un ataque autoinmune como degeneración muscular. Como el entrenamiento físico puede mejorar los resultados en IBM, este estudio evaluó si una combinación de suplementos de testosterona y entrenamiento físico mejoraría la fuerza muscular, la función física y la calidad de vida en hombres afectados por IBM, más que el ejercicio solo.
Métodos
Este estudio piloto fue un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado en un solo sitio. La testosterona (ejercicio y crema de testosterona) y el placebo (ejercicio y crema de placebo) se administraron cada uno durante 12 semanas, con un período de lavado de dos semanas entre los dos períodos. La medida de resultado primaria fue la mejora en la fuerza del músculo isocinético del cuádriceps. Los resultados secundarios incluyeron la evaluación de la fuerza de flexión máxima isocinética, la capacidad de caminar y los resultados informados por el paciente, y otras pruebas, comparando los resultados entre los brazos de placebo y testosterona. Se ofreció una extensión de etiqueta abierta (OLE) de 12 meses utilizando las mismas medidas de resultado recopiladas a los 6 y 12 meses.
Resultados
14 hombres completaron la prueba. No hubo mejoras significativas en la fuerza de extensión del cuádriceps ni en la masa corporal magra, ni en ninguno de los resultados secundarios. Se informó una mejora en la subcategoría ‘bienestar emocional’ del cuestionario de resultados informado por el paciente RAND Short Form 36 durante el grupo de testosterona en comparación con el grupo de placebo (diferencia de medias (IC del 95 %): 6,0 puntos (IC del 95 %: 1,7; 10,3)) . La OLE demostró una relativa estabilidad de la enfermedad durante el período de 12 meses, pero con un mayor número de eventos adversos relacionados con la testosterona.
Conclusiones
Agregar suplementos de testosterona al entrenamiento físico no mejoró significativamente la fuerza muscular o la función física durante un período de intervención de 12 semanas, en comparación con el ejercicio solo. Sin embargo, la combinación mejoró el bienestar emocional durante este período y se encontró una relativa estabilización de la enfermedad durante los 12 meses de OLE. Se justifica un ensayo de mayor duración que involucre a un grupo más grande de participantes.
Introducción
La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) es la enfermedad del músculo esquelético adquirida más comúnmente asociada con el envejecimiento, siendo los hombres tres veces más propensos que las mujeres a ser diagnosticados.1, 2). Se ha estimado que la prevalencia en Australia está entre 14,9 y 50,5 por millón de habitantes (3, 4). Los grupos de músculos más gravemente afectados incluyen los cuádriceps, los flexores de los dedos del antebrazo y los músculos de la deglución; y a medida que la enfermedad avanza, los músculos se ven afectados globalmente, lo que lleva a una discapacidad y dependencia progresivas. Los participantes suelen necesitar el uso de una ayuda para caminar aproximadamente 8 años después del inicio de la enfermedad y una silla de ruedas después de 10 años (1). La etiopatogenia de la enfermedad no se comprende completamente, pero la patología muscular incluye tanto la degeneración de las fibras musculares (con acumulación de proteínas que incluyen TDP-43, β-amiloide y p62), como también la autoinmunidad dirigida hacia las fibras musculares (que se manifiesta como una invasión de células T de células no -fibras musculares necróticas y regulación positiva del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las fibras musculares). No existen tratamientos específicos que modifiquen la enfermedad para la IBM y responde mal a los regímenes inmunosupresores conocidos (1).
El ejercicio se ha considerado durante mucho tiempo un componente vital del enfoque terapéutico en las miopatías inflamatorias, ya que mejora la calidad de vida general y ayuda al mantenimiento e incluso a la mejora de la fuerza y la función.5, 6). Alguna evidencia indica que el ejercicio también puede tener un efecto inmunomodulador directo (7). Se han realizado múltiples estudios sobre el efecto del ejercicio aeróbico y anaeróbico en IBM, generalmente programas de ejercicio en el hogar dirigidos por fisioterapia o sin supervisión, y la mayoría muestra resultados positivos significativos, como una mejora de la fuerza muscular (6, 8, 9).
La testosterona también mejora la fuerza muscular a través del aumento de la eritropoyesis y la síntesis de proteínas, lo que conduce a la hipertrofia muscular.10). Un estudio realizado en 1996 por Bhasin et al. demostró que la combinación de suplementos de testosterona y entrenamiento físico mejoraba la fuerza y el rendimiento de los músculos esqueléticos de las extremidades superiores e inferiores en mayor medida que el ejercicio solo en hombres jóvenes y de mediana edad sanos (11). Se observa un efecto similar en hombres mayores, con una mejora en el rendimiento muscular incluso en ausencia de aumentos significativos en la masa magra.12). La testosterona combinada con un programa de ejercicio (en comparación con la testosterona o el ejercicio solo) mejoró el funcionamiento físico y la calidad de vida en hombres de edad avanzada con concentraciones bajas de testosterona, lo que demuestra los beneficios potenciales de combinar estas intervenciones (13). Sin embargo, no se sabe si se observarían efectos beneficiosos similares en hombres mayores con enfermedades musculares, particularmente IBM. Un estudio previo de oxandrolona, un andrógeno 17α-alquilado, versus placebo en 60 participantes con IBM informó un efecto casi significativo sobre la fuerza de todo el cuerpo y de la parte superior del cuerpo (p = 0,06 para la prueba de contracción isométrica voluntaria máxima de todo el cuerpo (MVICT), p = 0006 para MVICT de extremidad superior, p < 0,001 para subir escaleras) (14). Sin embargo, este estudio estuvo limitado por las diferencias en la fuerza previa a la intervención entre los que recibieron tratamiento en comparación con los que recibieron placebo; y posible desenmascaramiento involuntario de las asignaciones de tratamiento. Ningún estudio previo ha combinado el entrenamiento físico y la suplementación con testosterona utilizando un diseño cruzado para anular la variabilidad entre la fuerza inicial de los individuos. Esto es clínicamente relevante ya que un beneficio aditivo fomentaría una estrategia de gestión multimodal para hombres con IBM.
El propósito de este estudio piloto fue realizar un ensayo aleatorio, doble ciego y cruzado de dos brazos para evaluar si la testosterona junto con el entrenamiento físico mejoraría aún más las medidas de fuerza muscular, función física y calidad de vida en hombres afectados por IBM durante más de 20 años. y encima hacer ejercicio solo. Este estudio es el primero en aplicar una combinación de suplementos de testosterona y entrenamiento físico en esta enfermedad. Se planteó la hipótesis de que la suplementación con testosterona en pacientes masculinos con IBM que realizaban ejercicio prescrito mejoraría la fuerza muscular, la función física y la calidad de vida en comparación con el ejercicio solo.
Participantes y métodos.
Diseño del estudio
Este ensayo se registró en el Registro de ensayos clínicos de Australia y Nueva Zelanda (ACTRN12618000755235) y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación en Humanos de la Universidad de Murdoch (número de aprobación 2017/262). Los datos se recopilaron en el Centro Médico Académico, Instituto de Inmunología y Enfermedades Infecciosas (IIID) de la Universidad de Murdoch.
El diseño y la metodología del estudio se han descrito dentro de un protocolo publicado previamente (15). La lista de verificación CONSORT se ha proporcionado como (Lista de verificación S1). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito. En resumen, se utilizó un ensayo de control aleatorio cruzado de dos brazos, doble ciego, para probar si la testosterona agregada al entrenamiento físico mejoraría las medidas de fuerza muscular y función física, así como la calidad de vida, en hombres afectados por IBM. Dentro de cada uno de los dos brazos de tratamiento de 12 semanas, los participantes recibieron 100 mg de testosterona transdérmica (AndroForte5™ 50 mg/ml), aplicada en el torso todas las mañanas, o un placebo equivalente. Esto se agregó a un programa de ejercicio individualizado prescrito que abarcó toda la duración del estudio, con un cruce al tratamiento alternativo (testosterona o placebo) después de un período de «lavado» de dos semanas (semanas 12 a 14) (Higo 1). La testosterona transdérmica a 100 mg proporciona la dosis terapéutica estándar para hombres con hipogonadismo (16) y se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorio previo que aumenta la masa muscular magra en hombres sanos de mediana edad a mayores durante un período de 12 semanas (17).
Todos los participantes fueron asignados al azar y fueron asignados al grupo de placebo o al de testosterona.
Se utilizó la aleatorización en bloques para asignar kits de tratamiento 1:1 a testosterona o placebo en la farmacia central. Luego se asignaron kits de tratamiento aleatorios a los participantes en orden consecutivo en su visita inicial (es decir, el primer participante inscrito recibió el kit de tratamiento n.° 1). El tamaño del bloque lo determinaba la farmacia central. La secuencia de asignación aleatoria fue generada por la Farmacia Central (Lawley Pharmaceuticals). Los participantes fueron inscritos por el investigador principal del estudio y las enfermeras de investigación. Los kits de tratamiento (y por lo tanto la intervención) se asignaron mediante la asignación del siguiente kit de tratamiento numerado secuencialmente disponible en el sitio. El cribado se produjo entre 10th abril 2018 y 16th Diciembre de 2018. El rango de fechas de inscripción/aleatorización fue entre el 19th Junio 2018 y 18th Diciembre de 2018. Las asignaciones de tratamiento no se revelaron hasta el bloqueo de la base de datos para su análisis.
El programa de entrenamiento físico fue prescrito por un fisiólogo del ejercicio acreditado y un fisioterapeuta acreditado y comprendía entrenamiento de resistencia ligero/moderado, entrenamiento de equilibrio y un componente de ejercicio aeróbico moderado, como se detalla en el protocolo (15). Los programas de ejercicio se adaptaron a. Las capacidades funcionales y motoras del individuo. Brevemente, el entrenamiento consistió en tres sesiones de entrenamiento de resistencia (2 series de 8 repeticiones por ejercicio, 8 a 9 ejercicios por sesión; progresó a 3 series de 12 repeticiones en la semana 12) por semana, que se complementó con ejercicio aeróbico y ejercicios de equilibrio adicionales. programa de movilidad (p. ej., caminar, bicicleta estática) para quienes puedan realizar estas actividades. Los programas se estandarizaron prescribiendo un volumen similar de trabajo por grupo de músculos entre los individuos, pero se individualizaron modificando la intensidad (5 a 7 en una escala modificada de 10 puntos de calificación de esfuerzo percibido; descriptores asociados: “la última repetición sigue siendo fácil” – “la última repetición es más difícil que otras”) o la complejidad del movimiento (es decir, contracciones del cuádriceps versus extensiones del cuádriceps) y diferentes trayectorias de progresión. La duración de cada sesión de ejercicio fue de 30 a 60 minutos. La progresión de los ejercicios y la adherencia se controlaron mediante diarios de entrenamiento y durante llamadas telefónicas durante toda la intervención.
El estudio piloto se realizó como un estudio doble ciego. Los participantes, los proveedores de atención y los miembros del equipo de estudio estaban cegados a la intervención hasta que se revelaron las asignaciones después del bloqueo de la base de datos. Un monitor de seguridad no ciego proporcionó una revisión de las sangres seguras.
Medidas de resultado
Las mediciones de resultados se realizaron en los grupos de referencia, placebo (ya sea en la semana 12 o 26) y testosterona (ya sea en la semana 12 o 26). La medida de resultado primaria fue la mejora en la fuerza del músculo isocinético del cuádriceps evaluada utilizando un dinamómetro isocinético HUMACNORM (Stoughton, Massachusetts, EE. UU.) en la pierna derecha a 30 y 60 grados desde la extensión completa (0 grados). Muchos estudios han demostrado confiabilidad entre pruebas utilizando el dinamómetro isocinético HUMACNORM (18–20). Los resultados secundarios incluyeron la fuerza de flexión máxima isocinética HUMACNORM a 30 y 60 grados, prueba de 30 segundos de sentado y de pie, cronometraje y avance (TUG), capacidad de caminata (prueba de caminata de 2 minutos, 2MWT), prueba de caminata de 10 metros ( 10MWT; 4 pruebas, dos a un ritmo autoseleccionado y dos a un ritmo rápido), fuerza de prensión manual; y tareas de equilibrio estático y dinámico (Berg Balance Scale, test de equilibrio de 4 etapas y Functional Reach). Además, durante la 10MWT, los participantes caminaron por una pasarela GAITRite (CIR Systems Inc., Nueva Jersey, EE. UU.) de 4,6 m (21). Se registraron y promediaron la puntuación del perfil de deambulación funcional (FAP), la velocidad (cm/segundo), la cadencia (pasos/minuto), la longitud del paso (cm), el tiempo del paso (segundos), la base de apoyo (cm) y el doble apoyo. Se utilizó absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) para evaluar la masa corporal magra (22–26).
Estos resultados secundarios se utilizaron tal como se emplean comúnmente en el ámbito clínico y de investigación. La escala de equilibrio de Berg (BBS) se utiliza para…
