Resumen
La sensibilidad a la insulina de la médula ósea puede ser un factor importante para la salud ósea además de la densidad mineral ósea, especialmente en las condiciones resistentes a la insulina. Primero nuestro objetivo fue estudiar si la obesidad materna prenatal juega un papel en la determinación de la sensibilidad a la insulina de la médula ósea en la descendencia femenina de edad avanzada. En segundo lugar, estudiamos si una intervención de entrenamiento de resistencia individualizada de cuatro meses aumenta la sensibilidad a la insulina de la médula ósea en la descendencia femenina de edad avanzada y si este posible resultado positivo está regulado por el estado de obesidad de la madre de la descendencia. 37 hembras de edad avanzada frágiles (edad media 71.9 ± 3.1 años) de las cuales 20 eran descendientes de madres delgadas/de peso normal (OLM, IMC materno ≤ 26.3 kg/m2) y 17 fueron descendientes de madres obesas/con sobrepeso (OOM, IMC materno ≥ 28.1 kg/m2) se estudiaron antes y después de una intervención de entrenamiento de resistencia individualizada de cuatro meses. Nueve controles no relacionados con la edad y sexo (IMC materno ≤ 26.3 kg/m2) fueron estudiados al inicio. La sensibilidad a la médula ósea femoral (FBM) y la sensibilidad a la insulina de la médula ósea vertebral (VBM) se midió usando (18F) Tomografía de emisión de positrones de positrones con fluoro-2-de-d-glucosa con tomografía por computadora bajo la abrazadera euglucemia hiperinsulinémica. Encontramos que la sensibilidad a la insulina de la médula ósea no estaba relacionada con el estado de obesidad materna, pero la sensibilidad a la insulina FBM se correlacionó con la sensibilidad a la insulina del cuerpo entero (r = 0.487, p = 0.001). Una intervención de entrenamiento de resistencia de cuatro meses aumentó la sensibilidad a la insulina FBM en un 47% (P = 0.006) solo en OOM, mientras que la sensibilidad a la insulina VBM permaneció sin cambios independientemente del estado de obesidad materna. En conclusión, el metabolismo de la glucosa FBM y VBM reacciona de manera diferente a una intervención de entrenamiento de resistencia de cuatro meses en mujeres de edad avanzada de acuerdo con su estado de obesidad materna.
Introducción
La obesidad materna durante el embarazo aumenta la resistencia a la insulina fetal (1) y expone la descendencia a la diabetes tipo 2 (T2D) especialmente en las mujeres (2,3). El fondo genético de la madre también interactúa con la programación intrauterina, pero este puede ser un factor menos importante que determina la salud en la vida posterior que la obesidad materna (4). Este estudio es parte del programa Dorian financiado por la UE (orígenes de desarrollo del envejecimiento sano y poco saludable) que tiene como objetivo investigar el impacto a largo plazo de la obesidad materna en la salud de la descendencia (5). En nuestro reciente estudio, demostramos que la intervención de entrenamiento de resistencia aumenta la absorción de glucosa (GU) de la insulina del músculo muscular y la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo en la descendencia frágil de madres obesas/con sobrepeso (OOM) ((OOM) ((OOM) (6). Sin embargo, el papel que desempeña la obesidad materna durante el embarazo y el efecto del entrenamiento de resistencia sobre la sensibilidad a la insulina de la médula ósea, que puede ser un factor potencial para la salud general del hueso, además de la DMO, sigue siendo desconocido.
La médula ósea consiste en médula hematopoyética, médula grasa, células óseas reales y tejido conectivo (7). Sin embargo, se sabe muy poco sobre la actividad metabólica de la médula ósea. La fuerza muscular y el entrenamiento de resistencia se correlacionan con la DMO (8–11), que está asociado con el contenido de grasa de la médula ósea (BMF) (12–14). La médula ósea es el único lugar en el cuerpo humano en el que el hueso trabecular y la grasa están directamente conectados (15), y esto sugiere que BMF puede ser un regulador clave de la salud ósea trabecular (16). BMF parece ser importante porque también puede tener un impacto en la resistencia a la insulina de todo el cuerpo a través de mecanismos celulares complejos (17). Además, se sabe que el alto contenido de grasa corporal aumenta la resistencia general a la insulina del cuerpo (18) Pero no se sabe si el contenido de BMF está asociado con el metabolismo de la glucosa de la médula ósea deteriorada en los sujetos humanos. Sin embargo, existe evidencia preliminar de que el aumento del contenido de BMF disminuye la sensibilidad a la insulina de la médula ósea vertebral (VBM) en los cerdos (19).
La abrazadera euglucémica hiperinsulinémica es la técnica estándar dorada para estudiar la sensibilidad general de la insulina (20). (18F) FDG-PET (tomografía de emisión de positrones de fluoro-2-de-deoxi-d-glucosa), en combinación con la abrazadera euglucémica hiperinsulinémica mutua, puede usarse para estudiar la sensibilidad a la insulina específica de tejido, por ejemplo, en la médula ósea. El contenido de BMF se puede medir con espectroscopía de protones de resonancia magnética (1H-MRS) (21).
En este estudio extendemos nuestros hallazgos anteriores relacionados con el músculo del muslo y la sensibilidad a la insulina del cuerpo entero (6). Primero, nuestro objetivo fue investigar el papel que juega la obesidad materna prenatal en la sensibilidad a la insulina de la médula ósea en la descendencia femenina de edad avanzada. En segundo lugar, nuestro objetivo fue investigar si el entrenamiento de resistencia afecta a la médula ósea femoral (FBM) y la sensibilidad a la insulina VBM en estos descendientes y si este resultado está regulado por el estado de obesidad de su madre. Presumimos que la obesidad materna prenatal está relacionada con la disminución de la sensibilidad a la insulina de la médula ósea en la descendencia femenina de edad avanzada. También planteamos la hipótesis de que el entrenamiento de resistencia aumenta la sensibilidad a la insulina FBM y VBM y esto es mayor en OOM en comparación con la descendencia de las madres delgadas/de peso normal (OLM) debido a la resistencia a la insulina expuesta a la obesidad materna ((1). Para abordar estas preguntas, utilizamos imágenes de PET con un análogo de glucosa, fluoro-2-desoxi-d-glucosa (FDG), trazador bajo circunstancias estimuladas por insulina para evaluar el metabolismo de la glucosa de la médula ósea en descendencia frágil con antecedentes de su estado de obesidad materna. Los estudios de imágenes se llevaron a cabo antes y después de una intervención de entrenamiento de resistencia individualizada de cuatro meses.
Material y métodos
Sujetos de estudio
Los sujetos fueron reclutados en el Centro de Investigación Folkhälsan, Helsinki, Finlandia entre 21 añoscalle de mayo de 2012 y 4th de diciembre de 2013 del Estudio de cohorte de nacimiento de Helsinki (HBCS) II (2), que incluía 13345 sujetos nacidos durante 1934 a 1944. Los sujetos de estudio elegibles fueron seleccionados de un sub-cohorte de sujetos de 2003 que se han caracterizado clínicamente intensamente a lo largo de los años. Los criterios detallados de inclusión y exclusión se han descrito anteriormente (6). Según la última visita al estudio, todos los sujetos potenciales fueron enumerados y contactados por la enfermera de estudio (P. Nyholm). En total, 46 mujeres elegibles sujetas de 68 a 78 años acordaron participar y fueron reclutadas con éxito en el estudio. Se seleccionaron 20 mujeres como participantes frágiles y descendientes de la madre de Lean/Normal-Weight (OLM), 17 mujeres como frágiles y descendientes de participantes de la madre obesa/con sobrepeso (OOM) y nueve mujeres como participantes no de control y OLM. Los sujetos frágiles pertenecían a la mitad inferior de los valores de resistencia de la empuñadura y el sujeto de control pertenecían a la mitad superior de los valores de resistencia a la empuñadura, según lo medido de todos los participantes de HBCS en 2001-04. La prueba de empuñadura se ha utilizado como un marcador válido para detectar sujetos frágiles en poblaciones de edad avanzada (22). Los datos para la medición de resistencia a la empuñadura se obtuvieron del estudio clínico realizado anteriormente (23). La descendencia de las madres delgadas/de peso normal (OLM) tenía un IMC maternal prenatal ≤ 26.3 kg/m2 (Dos cuartiles más bajos de toda la población) y la descendencia de la madre obesa/con sobrepeso (OOM) tenían un IMC materno prenatal ≥ 28.1 kg/m2 (Cuartil más alto de toda la población). El IMC de las madres del participante se midió antes del parto. El IMC se calculó como peso (kg) dividido por la altura al cuadrado (m2).
Los sujetos con diabetes que requieren tratamiento con insulina o glucosa en ayunas más de 7 mmol/L en la última visita antes de la inscripción se excluyeron. Los sujetos que actualmente fuman o con comorbilidades que influyen en la sensibilidad a la insulina y con contraindicaciones para participar en una intervención de ejercicios (es decir, fibrilación auricular crónica y marcapasos) o un estudio de resonancia magnética. No se encontraron diferencias en la edad (P = 0.22) o el IMC (P = 0.56) entre las mujeres incluidas y excluidas. El tamaño de la muestra se basó en nuestro estudio anterior que investiga el efecto del entrenamiento de resistencia en el músculo del muslo y la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo (6). Decidimos que un efecto clínicamente significativo del 25% o más sería de interés. Para lograr esto, calculamos que con un nivel alfa de dos colas de 0.05 y con potencia de 0.8 se necesitaría un total de aproximadamente 40 sujetos (20 OLM y 20 OOM) si se probara con muestras T-Test, que se usó para probar los efectos dentro de los grupos en nuestro estudio anterior ((6).
Diseño de estudio
El diseño del estudio se representa en Fig. 1 (6). Los sujetos frágiles fueron estudiados antes y después de la intervención. Los sujetos de control se estudiaron solo al inicio. Estudios tuvieron lugar en el Turku Pet Center, Universidad de Turku, Turku, Finlandia entre 8th de junio de 2012 y 29th de abril de 2014. Después de la primera visita al estudio, los sujetos frágiles se sometieron a una intervención individualizada de entrenamiento de resistencia de cuatro meses tres veces por semana, 60 minutos por sesión bajo supervisión de un fisioterapeuta con licencia capacitado durante cuatro meses en el gimnasio del Centro de Investigación Folkhälsan. Las sesiones de entrenamiento de resistencia comenzaron con el calentamiento (10 minutos) con un ciclo y/o íptico elíptico. Continuó con ocho ejercicios de resistencia diferentes dirigidos a grandes grupos musculares de la parte inferior y superior del cuerpo (por ejemplo, prensas de piernas, prensas de pecho, filas sentadas, abdominales, extensiones de espalda, extensiones de piernas sentadas, rizos de las piernas sentadas y abducciones de cadera). En cada estación, los sujetos completaron tres conjuntos de 8-15 repeticiones con una carga que correspondía al 50-80% del máximo de repetición estimado (RM). Un RM para cada ejercicio se estimó a partir de pruebas de 8-RM aplicando la fórmula de Epley (24). El progreso en la fuerza muscular se midió una vez al mes y las cargas para el mes siguiente se ajustaron según corresponda.
OLM (descendencia de madres Lean/Normal-Weight), OOM (descendencia de madres obesas/con sobrepeso). Modificado de (6).
La adherencia (frecuencia de ejercicio individual actualizada por semana dividida por la cantidad máxima del ejercicio por semana) al ejercicio fue de 76.3 ± 11.1% en OLM y 80.8 ± 10.3% en OOM (P = 0.23). No hubo diferencias en el número total de sesiones de ejercicio (P = 0.37), frecuencia física en tiempo de ocio (P = 0.92) o duración (P = 0.82) entre OLM y OOM durante la intervención. Dos sujetos frágiles no participaron en la intervención. Por lo tanto, el número de sujetos fue menor en el grupo frágil después de la intervención (n = 35). Además, un sujeto se retiró de la imagen de PET posterior a la intervención y las dificultades técnicas se encontraron durante las imágenes de mascotas posteriores a la intervención con respecto a dos sujetos. 1La espectroscopía H-MRI de la médula ósea vertebral se realizó para el subconjunto de 28 sujetos antes de la intervención y para el subconjunto de 29 sujetos después de la intervención. Cuatro sujetos frágiles y dos de control usaban metformina regularmente. Sin embargo, el medicamento para la diabetes se suspendió temporalmente 48 horas antes de la escaneo de mascotas. El Comité de Ética del Distrito Hospitalario del Sur de Finlandia del suroeste aprobó los estudios (26/180/2012), que se realizaron de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de los estudios de imágenes. El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01931540).
Studies were performed after an overnight (12 hours) fasting and they included PET-CT imaging session, an MRI imaging session and clinical examination performed by physician (VH, HL, JR, SK) which included sitting blood pressure from the left arm (Omron M3 HEM-7200-E2), measurements of waist and hip circumference, weight, height, total body fat percentage (Omron HBF-400-E), fasting serum insulin (Inmunoensayo de electroquemiluminiscencia automatizado, Eclia; Cobas 8000, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania) y glucosa en plasma en ayunas (Método de glucosa oxidasa, analizador GM9 Anicox, Instrumentos Anicox Ltd. Londres, Reino Unido). Los investigadores no conocían el estado de obesidad materna de los sujetos durante los estudios.
