Resumen
El término inflamación y envejecimiento hace referencia a la inflamación crónica de bajo grado que se produce con el envejecimiento y la senescencia celular, y está vinculada a diversas enfermedades. Comprender los marcadores implicados en la inflamación y el envejecimiento, así como su interacción con los factores ambientales y los mecanismos de control corporal, puede proporcionar herramientas cruciales para evaluar la resiliencia (es decir, la capacidad de adaptarse y mejorar) del cuerpo humano, en particular en presencia de enfermedades degenerativas crónicas o etapas de vida vulnerables, que colocan al individuo y a la comunidad a la que pertenece en un estado de potencial fragilidad. HEBE se centra en el ejercicio físico, junto con recomendaciones nutricionales y de estilo de vida, para reducir la inflamación sistémica y promover un envejecimiento saludable. HEBE abarca múltiples líneas de investigación (LR). En la LR1 en curso («prueba de concepto»), se proporcionaron recomendaciones de estilo de vida saludable a los empleados de la Universidad de Milán, y se evaluaron los cambios en la calidad de vida y el bienestar mediante un cuestionario especializado. Los primeros 100 sujetos elegibles, que expresaron su voluntad de participar, se sometieron a un protocolo de ejercicio físico personalizado basado en evaluaciones clínicas y objetivas. Se recogieron muestras biomédicas al inicio (T0) y al seguimiento (T1) para establecer un biobanco compartido e identificar biomarcadores no invasivos que monitoreen el impacto del ejercicio físico en características individuales como la salud cardiovascular y metabólica. Posteriormente (LR2-LR10), los hallazgos de la prueba de concepto se ampliarán para incluir diversas condiciones de vulnerabilidad como la obesidad, el cáncer, los trastornos endocrinos, las enfermedades cardiovasculares, la infertilidad, los síndromes funcionales, los trastornos respiratorios, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades autoinmunes. Las líneas de investigación aprovecharán la experiencia de los 94 investigadores participantes para formar una red colaborativa que maximice el potencial de investigación e intercambio de conocimientos. Este enfoque fomenta una cultura de promoción de la salud y prevención de enfermedades.
Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05815732.
Fondo
Las enfermedades no transmisibles (ENT) son la causa del envejecimiento prematuro y la muerte de 41 millones de personas cada año, lo que equivale al 74% de todas las muertes a nivel mundial (1), y en concreto el 88% en los EE.UU. y el 91% en Italia (2). En este contexto, los estilos de vida insostenibles, a menudo caracterizados por una falta de actividad física junto con hábitos alimentarios inadecuados, podrían desencadenar el desarrollo y la progresión de las ENT (3). Hasta la fecha, se estima que aproximadamente el 41% de los europeos (y hasta el 60% de los italianos) no realizan ningún tipo de actividad física (ni siquiera leve) y esto aumenta el riesgo de enfermedades crónicas (4).
El envejecimiento celular biológico ha sido reconocido como un factor clave en las ENT (5). Con el paso de los años, el aumento progresivo del número de células senescentes puede provocar disfunciones en los tejidos y órganos (6, 7). Las células senescentes sufren cambios metabólicos que conducen a una mayor secreción de factores solubles (p. ej. citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, metaloproteasas, hormonas) que concurren a moldear el microambiente, afectando así la composición y el fenotipo de las células estromales circundantes, y promueven los procesos de angiogénesis y vasculogénesis (8, 9). Además, la eliminación de células dañadas, a través del reclutamiento de fagocitos, promueve la diferenciación y proliferación celular para la renovación tisular, regulando la composición y estructura de la matriz extracelular (MEC).10). Los procesos inflamatorios locales se reflejan a nivel sistémico, por lo que la secreción de moléculas proinflamatorias y la activación de células inmunes contribuyen a la generación de un estado proinflamatorio crónico de bajo grado conocido como «inflamm-aging», asociado con la aparición y progresión de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad (11, 12).
Contrarrestar el envejecimiento inflamatorio podría ser la clave para garantizar un envejecimiento saludable y reducir el riesgo de desarrollar ENT de forma temprana. Un enfoque muy prometedor para frenar el envejecimiento inflamatorio se centra en reducir los factores de riesgo asociados con las ENT mediante intervenciones personalizadas en el estilo de vida. En particular, la actividad física dirigida puede mejorar la salud, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de desarrollar ENT, lo que produce beneficios para la salud tanto inmediatos como a largo plazo (13). La actividad física mejora mecanismos de control específicos, como los controles autonómicos y metabólicos cardíacos, y reduce los parámetros inflamatorios de acuerdo con respuestas inmunes específicas tanto a nivel celular como humoral (14–16). Además, la evidencia clínica ampliada muestra que la aptitud cardiorrespiratoria es un indicador más fuerte de los factores de riesgo cardiometabólico y de la predicción del riesgo que los niveles de actividad física autoinformados (17), y un poderoso predictor de la salud cardiovascular en la juventud y más adelante en la vida (18).
La comprensión de los mecanismos tempranos de las enfermedades representa el punto de partida para una “Medicina” que aborda la cuestión de la salud ambiental en clave preventiva, contribuyendo a reducir la incidencia de las enfermedades y la consecuente mortalidad.
El objetivo final del proyecto HEBE es trasladar los resultados obtenidos en un contexto clínico-patológico y aplicarlos en un contexto de salud pública. En particular, pretendemos aplicar el conocimiento que estamos adquiriendo para contrarrestar las consecuencias negativas de la inflamación-envejecimiento sobre la salud en un entorno preventivo. Esto nos permitiría trasladar las observaciones obtenidas a partir de estudios básicos y epidemiológicos a la práctica clínica, permitiéndonos identificar a los sujetos más susceptibles a un determinado factor de riesgo (p. ej. obesos, ancianos, personas con patologías crónicas, etc.), e indicar estrategias de prevención eficaces.
Objetivos
El objetivo principal del estudio HEBE es la evaluación de los efectos de la intervención personalizada basada en el ejercicio físico sobre los parámetros clínicos y marcadores circulantes en la población de muestra de empleados de la Universidad de Milán.
El criterio de valoración principal será el aumento del consumo máximo de oxígeno (VO2 máx) tras el programa de ejercicio de 6 meses. El objetivo secundario principal será la evaluación de los efectos del ejercicio físico sobre el control del sistema nervioso autónomo, considerando la modificación del Índice del Sistema Nervioso Autónomo (ANSI) como variable principal. Otro objetivo secundario será la evaluación del efecto del ejercicio físico sobre la regulación de los niveles circulantes de biomarcadores. Los objetivos adicionales serán la evaluación del efecto del ejercicio físico sobre los siguientes parámetros:
- Composición corporal (Porcentaje de masa grasa y masa grasa libre)
- Parámetros químicos de la sangre (por ejemplo, azúcar en sangre, glucosa y perfil lipídico)
- Mejora la calidad de vida y la percepción de los síntomas del estrés.
- Mejora la calidad y cantidad del sueño
- Mejora del bienestar psicológico
Además, la relación entre todos los biomarcadores derivados del estudio se evaluará principalmente a nivel exploratorio.
Métodos/Diseño
Diseño y marco conceptual
HEBE es una cohorte prospectiva iniciada en 2022 para evaluar el papel del ejercicio físico en la modulación del proceso inflamatorio-envejecimiento determinando su impacto en la salud y en el riesgo de desarrollar ENT. El estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT05815732; publicado el 18 de abril de 2023). Los autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados con esta intervención están registrados.
El enfoque de abajo hacia arriba aplicado implica la cooperación de 94 investigadores en ciencias de la vida y medicina de la Universidad de Milán, para crear una sinergia que aborda de manera holística el concepto de inflamación y envejecimiento y evalúa su reducción mediante ejercicio físico, integrado con cambios en el estilo de vida.
Se ha obtenido y se obtendrá el consentimiento informado de todos los sujetos del estudio antes de su participación. Este principio ético esencial se respetó cuidadosamente durante las fases de reclutamiento y recopilación de datos de nuestro estudio. Todos los participantes fueron completamente informados sobre la naturaleza de la investigación, los procedimientos involucrados y los posibles riesgos y beneficios. Todos los métodos empleados en nuestro estudio se llevaron a cabo en estricta conformidad con las pautas y regulaciones pertinentes. HEBE recibió la Aprobación Ética del Comité de Ética de la Universidad de Milán (aprobación 62/22, fecha 30/06/2022).
El proyecto general incluye 10 líneas de investigación (LR) como se describe:
El proyecto LR1 («prueba de concepto»), que se encuentra actualmente en curso, propone un protocolo de modificación del estilo de vida para todos los empleados de la Universidad de Milán y se utilizará para evaluar los cambios obtenidos en términos de calidad de vida y bienestar psicofísico mediante cuestionarios. El proyecto LR1 se centra en los mecanismos fisiológicos y, por lo tanto, el reclutamiento involucra solo sujetos sanos (teniendo en cuenta los factores de riesgo cardiometabólico). Ampliaremos y profundizaremos el estudio de los procesos biológicos que están en la base de los procesos de senescencia del organismo humano y, en particular, definiremos cómo estos mecanismos cambian sobre el estado inflamatorio sistémico y específico de los tejidos/órganos, con el ejercicio físico. La elección de las medidas que se llevan a cabo en la prueba de concepto se ha centrado en el supuesto de que es necesario investigar todos los niveles de organización biológica, desde estudios moleculares, celulares, tisulares y orgánicos, hasta estudios que investigan organismos modelo en su conjunto (por ejemplo, modelo de ratón, pez cebra).
Los conceptos definidos en LR1 se aplicarán luego a 9 LR adicionales, rechazando el trasfondo común de inflamación-envejecimiento y evaluando el efecto del ejercicio físico en subcohortes adicionales de acuerdo con las siguientes líneas de investigación (Figura 1).
Los conceptos establecidos en la Línea de Investigación (LR) 1 (“prueba de concepto”) sirven como base para investigar nueve LR adicionales. Estas LR se centran en aspectos distintos del envejecimiento inflamatorio y exploran el impacto del ejercicio físico en varias subcohortes. Las líneas de investigación planificadas son las siguientes: LR2: Obesidad y desarrollo de comorbilidad; LR3: Cáncer y envejecimiento inflamatorio; LR4: Factores endocrinos en la fragilidad; LR5: Enfermedad cardiovascular en el envejecimiento inflamatorio; LR6: Envejecimiento inflamatorio y fertilidad humana; LR7: Estrés psicológico y envejecimiento inflamatorio; LR8: Enfermedades respiratorias y envejecimiento inflamatorio; LR9: Neuroinflamación, envejecimiento y fragilidad; LR10: Enfermedades autoinmunes y envejecimiento inflamatorio. Cada línea de investigación se extiende desde la LR1 fundacional, contribuyendo colectivamente a una comprensión integral del envejecimiento inflamatorio y sus diversas implicaciones.
- LR2: Obesidad y desarrollo de comorbilidades;
- LR3: Cáncer;
- LR4: Origen endocrino de la fragilidad;
- LR5: Enfermedades cardiovasculares;
- LR6: Fertilidad humana;
- LR7: Estrés psicológico;
- LR8: Enfermedades respiratorias;
- LR9: Neuroinflamación asociada al envejecimiento y la fragilidad;
- LR10: Enfermedades autoinmunes.
Sujetos inscritos en LR1—Fase 1
Se ha propuesto un protocolo de modificación del estilo de vida a todos los empleados de la Universidad de Milán, mediante el envío de un correo electrónico desde y hacia las cuentas institucionales. La Universidad de Milán (“Università degli Studi di Milano”, UNIMI) es fundadora y el único miembro italiano de la prestigiosa Liga de Universidades de Investigación Europeas (LERU). Los empleados de UNIMI incluyen 2605 profesores y 1872 personal técnico y administrativo. A quienes deseen adherirse al protocolo se les ha pedido que completen en el momento cero (T0) un cuestionario que investigará los hábitos de vida (actividad física, sedentarismo, nutrición, tabaquismo, percepción del estrés, sueño, alcohol, etc.) y las características clínicas individuales (8 de noviembre de 2022, inicio del período de reclutamiento, que se espera que finalice el 31 de diciembre de 2024). Después de responder a las preguntas del cuestionario, se les pide a los participantes que se adhieran lo más posible a las recomendaciones específicas en los siguientes 6 meses. Las sugerencias para un cambio de estilo de vida hacia hábitos saludables se entregan a los participantes a través de textos publicados en el sitio web de HEBE (https://hebe.unimi.it),…
