1.
Introducción
La L-Glutamina es el aminoácido libre más abundante
en el tejido sanguíneo y muscular. Nutricionalmente está clasificado como un
aminoácido no esencial, debido a que nuestro cuerpo lo puede sintetizar a
partir de otros aminoácidos. La L-Glutamina está involucrada en diferentes
funciones como la proliferación y desarrollo celular, el balance ácido base, el
transporte de iones amonio entre tejidos, donación de esqueletos de carbono
para la gluconeogénesis, participación en el sistema antioxidante, entre otros.
Ahora bien, un individuo de 70 Kg presenta cerca de 70-80 g de L-Glutamina,
distribuida en diversos tejidos corporales, y una concentración sanguínea entre
500 y 700 μmol/L. Sin
embargo, tanto la concentración de L-Glutamina tisular como sanguínea puede ser
influenciada por la actividad de la glutamina sintetasa o de la glutaminasa. Así,
algunos tipos de células como las del sistema inmune, riñones e intestino
presentan una elevada actividad de glutaminasa siendo así considerados como
tejidos consumidores de L-glutamina. Por otro lado, el músculo esquelético, los
pulmones, hígado, cerebro y posiblemente el tejido adiposo tienen elevada
actividad de la enzima glutamina sintetasa y por lo tanto son considerados como
tejidos sintetizadores de L-glutamina. Cuantitativamente, el tejido principal
que sintetiza, almacena y libera L-glutamina es el tejido muscular esquelético.
La taza de síntesis de L-glutamina en dicho tejido es de aproximadamente 50
mmol/h, siendo mayor que la de cualquier otro aminoácido. De esta manera, la
elevada capacidad de síntesis y liberación de L-glutamina, principalmente en
situaciones en las que aumenta su demanda por otros órganos y tejidos, confiere
al músculo esquelético un papel metabólico esencial en la regulación de la
glutaminemia [4].
2. Efecto del Ejercicio sobre el metabolismo
de la L-Glutamina
Inicialmente, el ejercicio promueve una acelerada
liberación de L-glutamina desde el tejido muscular, lo que aumenta la
concentración plasmática de éste aminoácido. Dicho incremento es transitorio y
es debido a la elevada síntesis de amonio proveniente de la desaminación de
monofosfato de adenosina (AMP) para producir monofosfato de inosina (IMP), éste
último proceso se debe a la alta demanda de ATP durante la contracción
muscular. Una marcada reducción en la glutaminemia puede ser observada cuando
el ejercicio es realizado por más de una hora, de manera que la magnitud del tiempo
de disminución de L-glutamina depende del tipo de deporte practicado. Así, como
ocurre con otros aminoácidos, el metabolismo de la L-glutamina en el tejido
muscular puede ser alterado por el tipo de ejercicio que se lleve a cabo. Por
ejemplo, un estudio mostró que individuos ejercitándose a una intensidad del
70% de su VO2máx presentan un aumento en la concentración muscular
de L-glutamina desde 18.9 mmol/L a 23.6 mmol/L, aunque con el proseguimiento
del protocolo de ejercicio la concentración de L-glutamina fue disminuyendo. En
otra investigación que utilizaba un programa de ejercicio mayor a 3 horas a un
50% de VO2máx se evidenció que la concentración de L-glutamina
muscular disminuyó de 21.6 mmol/L a 14.3 mmol/L [3]. Dentro de los mecanismos
que conllevan a la reducción de las concentraciones de L-glutamina plasmática y
muscular, durante y después de ejercicio físico prolongado, se destaca el
aumento en la concentración de cortisol, el cual estimula tanto el eflujo de
L-glutamina muscular como la captación de la misma por el hígado. De éste modo,
la mayor disponibilidad de L-glutamina en el hígado junto la disminución de las
reservas de glucógeno hepático y el aumento en la concentración de cortisol
estimulan la gluconeogénesis hepática a partir del esqueleto carbonado de la
L-glutamina. Se ha postulado la hipótesis de que el aumento en la captación de
L-glutamina por el hígado puede servir para sintetizar el principal
antioxidante celular no enzimático, el glutatión (GSH), por medio de una
liberación de glutamato. El tejido hepático representa la principal fuente de
éste antioxidante durante el ejercicio, ya que al aumentar la cantidad de
especies reactivas de oxígeno se podrían estimular los mecanismos de síntesis
de antioxidantes.
Otro mecanismo implicado en la disminución de la
glutaminemia durante el ejercicio prolongado se relaciona con el aumento en la
concentración de lactato sanguíneo, el cual altera el pH de la sangre (acidosis
metabólica) y consecuentemente conduce a una mayor captación de L-glutamina por
los riñones. Cuanto más intenso es el ejercicio mayor es la producción de iones
hidrógeno (H+) y por lo tanto la demanda de los riñones para ejercer
su acción buffer contra la acidosis. La eliminación de los iones H+
por los riñones utiliza el amoníaco proveniente de la L-glutamina. Dichas
moléculas de amoníaco escapan de las células al túbulo renal por un proceso de
difusión pasiva y se unen a los protones H+ para formar iones amonio
(NH4+). La excreción de iones H+ ayuda a la manutención
del balance ácido/base.
Además de lo anterior, un aumento en la captación
de L-glutamina por células del sistema inmune, tales como linfocitos,
macrófagos y neutrófilos, puede colaborar en la disminución en la glutaminemia
inducida por el ejercicio físico, ya que éstas células utilizan L-glutamina
como principal sustrato energético [3], por lo tanto la biodisponibilidad de
éste aminoácido es importante para la funcionalidad del sistema inmune.
Sesiones de ejercicio exhaustivo sin la preparación requerida al igual que
programas de entrenamiento excesivamente demandante (over-training) pueden provocar agotamiento de los depósitos de
L-glutamina; tal efecto es mediado por una reducción en la síntesis muscular de
L-glutamina y por una mayor captación de ésta última por células hepáticas y
del sistema inmune. Por el contrario, el entrenamiento óptimo funcional está
ligado a un mejoramiento en el balance de L-glutamina, razonablemente a través
de un aumento en la liberación de L-glutamina equilibrándose con la excreción
después de sesiones de ejercicio suave o moderado (mild exercise). El impacto de diferentes tipos de ejercicio sobre
la disponibilidad de L-glutamina y la inmunocompetencia han sido evaluados en
humanos, aunque se presentan algunas incertidumbres que generan la necesidad de
realizar más estudios clínicos [1].
En conclusión, el entrenamiento moderado juega
un rol positivo en el mantenimiento de la salud, al menos en parte por medio de
una mayor disponibilidad de L-glutamina, mientras que está demostrado que el
entrenamiento exhaustivo (over-training)
reduce considerablemente la concentración plasmática de L-glutamina permitiendo
posiblemente la inmunosupresión. En la siguiente tabla quiero enfatizar las
diferencias en ciertos marcadores clínicos en relación al tipo de entrenamiento,
claramente observamos la variación en la concentración de L-glutamina
dependiendo del tipo de ejercicio.
A manera de resumen, Agostini & Biolo [1]
diseñaron el siguiente esquema en el cual se pueden observar las variables
principales (actividad física e inactividad) que intervienen en las
concentraciones plasmáticas y tisulares de L-glutamina.
3. Posibles Efectos de la suplementación con L-Glutamina
Actualmente existe discordia acerca de si la
suplementación con L-glutamina presenta algunos de los efectos que se señalan a
continuación debido a la falta de respaldo científico y experimental; sin
embargo, menciono los efectos por los cuales es un suplemento dietario tan
conocido, para posteriormente analizarlos metabólicamente.
-Mejoramiento del balance ácido/base.
-Incremento de procesos anabólicos musculares y
por lo tanto aumento en la síntesis de proteína muscular.
-Aceleración de la recuperación muscular.
-Disminución en la aparición de lesiones y/o
infecciones debido a la prevención de inmunosupresión después del ejercicio.
-Rápida restauración del balance hídrico.
-Aumento en la concentración de glucógeno
muscular.
–Debemos tener claro que la concentración
corporal de L-glutamina también incrementa tras la suplementación.
4. Bases Metabólicas que posiblemente justifican los efectos de la ingesta
de L-Glutamina
A continuación intentaré evaluar de manera entendible
los conceptos actuales que explican, al menos parcialmente, algunos de los
efectos de la administración de L-glutamina descritos anteriormente.
4.1.
Prevención de lesiones, recuperación muscular y atenuación de la
inmunosupresión post-ejercicio
La glutaminasa es la enzima clave para la
utilización de L-glutamina que permite la producción de sustratos energéticos (ej.,
α-cetoglutarato y piruvato) y aminoácidos (ej., glutamato, aspartato y
alanina). En particular, la L-glutamina es utilizada por las células en división
rápida como los enterocitos y las células inmunológicas, especialmente
linfocitos o monocitos. La importancia de su rol en la activación y regulación
del sistema inmune ha sido investigada desde varios modelos. Teniendo en cuenta
que la glutaminasa es expresada en la membrana celular de los neutrófilos en
humanos y que ésta es específicamente activada en células inmune con el
objetivo de proveer sustratos requeridos para la proliferación, estudios in vitro han mostrado que cultivos de
células inmunológicas utilizan mayoritariamente L-glutamina entre otros
aminoácidos, al punto tal que la conversión de L-glutamina a glutamato,
aspartato, alanina y piruvato representa el 85% del uso total de L-glutamina en
el cultivo de células [1]. De ésta manera, el metabolismo de la L-glutamina
provee los precursores e intermediaros necesarios para la proliferación de
células inmunitarias y la síntesis de proteínas involucradas en dicho mecanismo.
Para comprensión de la siguiente explicación,
resumiré brevemente algunas de las proteínas involucradas en el proceso
inflamatorio que está relacionado concretamente con la recuperación muscular.
La activación del mecanismo inflamatorio tiene inicio con la (a) síntesis y
liberación de sustancias vasodilatadoras, como la prostaglandina E2
(PgE2) y las citoquinas pro-inflamatorias, como el factor de
necrosis tumoral (α-TNF) y la interleucina (IL) 1β, que por su acción inducen a
(b) la síntesis de interleucina (IL)-6, primer marcador de la reacción de fase
aguda, (c) estimula la formación de proteínas específicas, también de fase aguda,
como la proteína C reactiva (CRP), hecho que aumenta la (d) producción de
citoquinas anti-inflamatorias e inhibidores de citoquinas. Inicialmente
neutrófilos y, posteriormente, monocitos y linfocitos son activados, migrando a
la zona de la lesión (e) por medio del sistema sanguíneo, donde inicia (f) la
reparación de la lesión tisular con la síntesis de enzimas proteolíticas y
especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de nitrógeno y radicales
libres. Por medio de la liberación de citoquinas y moléculas señalizadoras
intercelulares, el proceso inflamatorio regula y responde a la adaptación
celular. El equilibrio entre la síntesis de citoquinas pro y anti-inflamatorias
puede aumentar la protección de las células a nuevos factores de estrés.
Además, la intensidad del proceso inflamatorio está relacionada al grado de la
lesión tisular. De esta forma, la elevada cantidad de lesiones inducidas por el
ejercicio físico de carácter exhaustivo promueve una respuesta inflamatoria
intensa, aumentando principalmente la liberación de citoquinas
pro-inflamatorias, tales como α-TNF. Ésta citosina es sintetizada primariamente
por macrófagos y otros tipos de células, incluyendo las células musculares. Dos
receptores específicos de membrana, TNF-R1 y TNF-R2, median las respuestas
celulares de α-TNF. Aunque el músculo esquelético expresa ambos receptores,
experimentos indican que TNF-R1 está más relacionado con las respuestas
catabólicas inducidas por α-TNF, una vez que ésta citoquina regula la
activación de una subunidad citosólica de transcripción denominada factor
nuclear Kappa B (NF-kB). NF-kB está en el citoplasma de las células
musculares en forma inactiva, debido a que se encuentra ligado a un dímero de
acción inhibitoria, I-kBα. El α-TNF o
el estrés oxidativo celular estimulan la ubiquitinación (ligación con residuos
de otras proteínas) y la fosforilación de I-kBα
y, posteriormente, su degradación por el proteosoma 26S. En ausencia de I-kBα, NF-kB es activo y se transloca al núcleo de la célula. Una vez en el
núcleo, en pocos minutos NF-kB se
liga a una región promotora del ADN e inicia el proceso de transcripción de
genes para diversas citoquinas pro-inflamatorias y proteínas apoptóticas (que
regulan la muerte celular programada), lo que aumenta la actividad inflamatoria
y la producción de especies reactivas de oxígeno por neutrófilos y macrófagos [3].
De acuerdo con algunos autores, el elevado estado inflamatorio puede aumentar un
edema en el tejido muscular y la sensación de dolor muscular tardía (DOMS – delayed onset muscle soreness)
perjudicando así la reparación celular. Ahora bien, Cruzat (2008) [3] reportó
en un estudio con ratas suplementadas con L-glutamina y un dipéptido de
glutamina/alanina (DIP en la gráfica) sometidas a un protocolo de ejercicio
intenso una disminución significativa en los niveles de amonio, PgE2
y α-TNF en comparación con el grupo control. La siguiente gráfica expresa dicha
conclusión:
Adicionalmente, la inhibición de las vías de
señalización intracelular tales como la de la proteína cinasa activada por
mitógenos (MAPK) y NF-kB, también se
han indicado como un mecanismo implicado en la protección contra la apoptosis
desempeñado por las proteínas de choque térmico (HSPs – Heat Shock Proteins). Así, tanto la vía MAPK como la de NF-kB al ser inhibidas reducen la
activación de las señales de traducción y la expresión de citoquinas pro-inflamatorias,
tales como IL-1β y α-TNF [4]. La L-glutamina puede modular la activación de las
HSPs (HSP 70, HSP 72, HSP 25, HSP 27) que están relacionadas con la respuesta
anti-apoptótica celular. La activación de esas proteínas corresponde a una de
las principales vías de señalización que contribuyen al aumento en la capacidad
de la célula para sobrevivir a alteraciones en su homeostasis generados por
exposición a agentes estresantes, como radiación ultravioleta (UV), calor,
agentes infecciosos y especies reactivas de oxígeno. Evidencia experimental
indica que un aumento en la disponibilidad de L-glutamina en las células puede
aumentar la expresión de las HSPs, lo
que otorga a la célula una mayor capacidad para resistir las lesiones [7].
Igualmente, el efecto de la L-glutamina en el incremento de la expresión de
HSPs ocurre de manera dosis-dependiente, pues son necesarias mayores
concentraciones de acuerdo con la intensidad del proceso, hecho que
probablemente está relacionado con la necesidad de la célula para mantener su
protección y, consecuentemente, sobrevivir a condiciones de estrés. El posible
mecanismo que relaciona la L-glutamina con las HSPs involucra los homotrímeros
del factor transcripcional de choque térmico, los cuales al ser activados por
señales extracelulares se translocan al núcleo y se unen a lugares específicos
de la región promotora de los genes de HSPs, denominados elementos de choque
térmico [4].
4.2. Balance hídrico,
síntesis de proteína y glucógeno muscular
Hormonas como la insulina y los factores de
crecimiento similares a la Insulina (IGFs) estimulan el transporte de L-glutamina
al medio intramuscular, mientras que los glucocorticoides (ej., cortisol)
estimulan la liberación de L-glutamina al medio extracelular. Considerando que
el gradiente transmembranal a través de la célula muscular debe ser elevado
para la L-glutamina, su difusión libre a través de la membrana celular está
restricta. De esa forma, la L-glutamina necesita ser transportada de forma
activa al interior de las células, por medio de un sistema dependiente de sodio
que utiliza la energía del ATP para las modificaciones estructurales de la Na+/K+-ATPasa.
De entre los 20 aminoácidos, el transporte de L-glutamina a través de la
membrana celular es el más veloz [4]. La L-glutamina, al ser transportada al
citoplasma celular, promueve simultáneamente la absorción de agua y la
liberación de ión potasio (K+), hecho que aumenta el estado de
hidratación celular o hinchamiento celular (cell
swelling) [Ver figura abajo]. Aunque todavía es controvertido, el aumento
de volumen celular puede estimular la síntesis de proteínas, que se considera
una señal anabólica, además de generar también un incremento en la síntesis de
glucógeno muscular.
5. ¿Cómo suplementarse
con Glutamina?
Dependiendo de los objetivos personales existen las
siguientes pautas [8]:
5.1. Aumento
de fuerza y masa muscular: Desde 500 mg hasta 10 g al día o también desde 10
hasta 100 mg / kilo de peso. Cuando es más de una vez al día; 30 minutos antes
y 60 minutos después del entrenamiento, aunque algunas personas aseguran buenos
resultados inmediatamente antes de dormir.
5.2.
Esfuerzos del metabolismo aeróbico: desde 500 mg hasta 5 g al día o también
desde 10 hasta 50 mg / kilo de peso. Generalmente 90 minutos después del
entrenamiento.
5.3.
Recuperación de Tejidos: desde 500 mg hasta 5 g al día o también desde 10
hasta 50 mg / kilo de peso. En cualquier momento, fuera de las comidas.
Existen algunos productos comerciales que combinan
L-glutamina con otras sustancias, como por ejemplo:
L-Glutamina + Taurina: potencia su acción
voluminizadora de la célula.
L-Glutamina + Monohidrato de Creatina: proporciona
energía y recuperación muscular.
L-Glutamina + β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB):
busca el máximo de efecto anticatabólico.
6. ¿Es
segura la suplementación con L-Glutamina?
Solamente porque una sustancia es un nutriente no
puede asumirse que su uso es totalmente seguro, especialmente en dosis farmacológicas
dadas a pacientes que no presentan deficiencia de éste metabolito. Sin embargo,
se ha encontrado que la L-glutamina se absorbe de manera segura en el yeyuno.
La ingestión aguda de L-glutamina en dosis de 0.1 and 0.3 g/kg de peso no han
mostrado evidencia clínica de toxicidad. También, después de una dosis de 0.285
y 0.570 g/kg peso corporal/día de L-glutamina no tuvo efectos nocivos después
de 5 días de suplementación en sujetos normales [6]. Ingestas crónicas de
L-glutamina de 20 – 30 gramos parecen no tener un efecto dañino en la salud de
humanos adultos, como lo reportó un estudio en el cual atletas consumieron 28 g
de L-glutamina cada día durante 14 días. Además, se ha reportado que dosis
máximas de 0.65 g/kg peso corporal de L-glutamina (en solución o suspensión) han
sido toleradas por pacientes y no generaron cambios anormales en los niveles
plasmáticos de amonio [5]. La dosis usada para provocar un efecto positivo
sobre el balance del nitrógeno es considerablemente grande, 0.2 – 0.6 g/kg peso
corporal por día [6].
La mayoría de los estudios de infusiones intravenosas
de L-glutamina en voluntarios saludables no ha reportado problemas de salud.
Sin embargo, postulados teóricos señalan una posible estimulación en el
crecimiento tumoral tras la ingesta de L-glutamina. Estudios in vitro muestran un incremento
significativo en la toxicidad tras la administración de L-glutamina en
linfocitos periféricos de pacientes con Alzheimer o Síndrome de Down en
comparación con el mismo tipo de células de sujetos saludables [2]. Por tal
motivo, se requiere de mayor investigación en ésta área de suplementación y el
tipo de pacientes involucrados.
En conclusión, la L-glutamina parece ser segura en
sujetos saludables que se ejercitan constantemente, al punto tal que sus
efectos parecen involucrar ciertos desordenes metabólicos, enfermedades y
condiciones humanas como:
– Síndrome del Intestino Corto
– Pancreatitis Aguda y Enfermedad Inflamatoria del Intestino
– Administración en Cuidados Intensivos
– Trasplante de Médula Ósea
– Uso en pacientes que asisten a sesiones de Radiación
y Quimioterapia
– Procedimientos Post-operatorios
– Atenuación de los Efectos de Medicamentos contra
el SIDA / VIH
Referencias
[1] Agostini F & Biolo G. (2010). Effect of physical activity on glutamine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
13:58–64
[2]
Buchman AL. (2001). Glutamine:
commercially essential or conditionally essential? A critical appraisal of the
human data. Am J Clin Nutr; 74:25–32.
[3] Cruzat VF. (2008). Efeito da suplementação com L-glutamina e L-alanil-L-glutamina sobre
parâmetros de lesão muscular e de inflamação em ratos treinados e submetidos a
exercício intenso de natação. [Dissertação Mestrado]. São Paulo: Faculdade
de Ciências Farmacêuticas da USP. 141 p.
[4]
Cruzat VF, Petry ER & Tirapegui J. (2009). Glutamina: Aspectos Bioquímicos, Metabólicos, Moleculares e
Suplementação. Rev Bras
Med Esporte – Vol. 15, No 5 – Set/Out
[5]
Gleeson M. (2008). Dosing and Efficacy of
Glutamine Supplementation in Human Exercise and Sport Training. J. Nutr.
138: 2045S–2049S
[6]
Piattoly T. (2005). L-Glutamine
Supplementation: Effects on Recovery from Exercise. [Master Dissertation].
Louisiana: The Departmente of Kinesiology at Louisiana State University.
[7]
Sandres MM & Kon C. (1991). Glutamine
is a powerfull effector of heat shock protein expression in drosophila Kc cells.
Am J Cell Physiol; 146:180-90.
[8] Diccionario de la Suplementación – Felipe
Isidro. Doctorando en Ciencias de la Actividad Física y el deporte.
Especialista en Ejercicio Físico, Salud y Fitness en ANEF, Formación de
Técnicos del Fitness (www.anefead.com).
Master en Dirección y Gestión de Centros Educativos. www.felipeisidro.com
Diego A. Bonilla